Σάββατο, 21 Ιουνίου 2014 14:03

Ογκογονίδια

Γράφτηκε από την
Βαθμολογήστε αυτό το άρθρο
(2 ψήφοι)

Οι μηχανές του καρκίνου

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

Η καρκινογένεση είναι μια διαδικασία που αμετάκλητα μετατρέπει ένα φυσιολογικό κύτταρο σε καρκινικό.

Αυτή η διαδικασία απαιτεί μεταλλάξεις που θα προκαλέσουν την μόνιμη αλλαγή του DNA.

Τα γονίδια που είναι στόχοι των μεταλλάξεων που προκαλούν καρκίνο ονομάζονται ογκογονίδια. Από όλα τα 40.000 γονίδια στο ανθρώπινο γενετικό υλικό περίπου 200 είναι γνωστό ότι είναι στόχοι ογκογενετικής μεταβίβασης του DNA.

Υπάρχουν 2 αποτελέσματα από την ενεργοποίηση των ογκογονιδίων.

Πρώτα η απόφαση ενός κυττάρου να διαιρεθεί ή να υποστεί γήρανση και απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος), αλλάζει έτσι ώστε να βοηθά στην επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό.

Δεύτερον οι ογκογενετικές μεταλλάξεις επηρεάζουν τους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA και αυτό προδιαθέτει τα κύτταρα σε επιπρόσθετη βλάβη του DNA και ενεργοποίηση και άλλων ογκογονιδίων.


Τα ογκογονίδια μπορεί να είναι επικρατή ή υπολειπόμενα.

Τα επικρατή ογκογονίδια είναι εκείνα που η λειτουργική αλλαγή του ενός αλληλίου θα οδηγήσει στον κακοήθη φαινότυπο ανεξάρτητα από την παρουσία του φυσιολογικού αλληλίου.

Τα υπολειπόμενα γονίδια ονομάζονται ογκοκατασταλτικά γονίδια. Αυτά τα γονίδια φυσιολογικά περιορίζουν την ανάπτυξη όγκου και αυξάνουν την απόπτωση και ελέγχουν την διαφοροποίηση.

Παράδειγμα της απενεργοποίησης ενός υπολειπόμενου γονιδίου είναι η διαγραφή ενός αλληλίου και η απενεργοποίηση της μετάλλαξης στο ομόλογο αλλήλιο. Υπάρχουν λίγα ογκοκατασταλτικά γονίδια στα οποία η ανευπλοειδία ή η απώλεια ενός απλού αλληλίου είναι επικρατής και μια μόνο μικρή μείωση στα επίπεδα της πρωτεϊνης είναι αρκετή για την καρκινική διαδικασία.


Αναγνώριση των επικρατών ογκογονιδίων

-Χρωμοσωματικές αναδιατάξεις

Οι μεταλλάξεις στα επικρατή ογκογονίδια είναι επίκτητες σωματικές μεταλλάξεις που έγιναν αυτόματα ή από καρκινογόνα. Μπορούν να βρεθούν σε φυσιολογικούς ή προκαρκινωματώδεις ιστούς και αυτό αποδεικνύει ότι αυτές οι μεταλλάξεις κάτω από ειδικές συνθήκες θα μπορούσαν να προκαλέσουν καρκίνο. Μεγάλος αριθμός τέτοιων μεταλλάξεων ανευρίσκονται σε αιματολογικές κακοήθειες, που χαρακτηρίζονται από παθογνωμικές χρωμοσωματικές αναδιατάξεις.

Αυτές οι αναδιατάξεις συμβαίνουν σε δύο γονίδια που σπάνε και ενώνονται σε διάταξη κεφαλής ουράς και σχηματίζουν ένα νέο υβριδιακό γονίδιο που η έκφρασή του αλλάζει τον φαινότυπο του κυττάρου.

Το πιο γνωστό παράδειγμα είναι το BCR-ABL υβρίδιο που προκύπτει από την αμοιβαία ανταλλαγή DNA μεταξύ των χρωμοσωμάτων 9 και 22 t(9;22).

H μετάλλαξη συμβαίνει στο 5' άκρο του γονιδίου του χρωμοσώματος 22 BCR (Breakpoint Cluster Rregion χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας) και το 3' άκρο του ABL ογκογονιδίου στο χρωμόσωμα 9. Το νέο γονίδιο παράγει ένα υβριδικό mRNA που κωδικοποιεί την BCR-ABL ογκοπρωτεϊνη.

Ένα δεύτερο παράδειγμα χρωμοσωματικών αναδιατάξεων που προκαλεί μπέρδεμα γονιδίων συμβαίνει στην οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία. Οι αναδιατάξεις οφείλονται στην ανταλλαγή χρωμοσωμικού υλικού ανάμεσα στα 15q22 και 17q11.2 (t(15;17) (q22;q11.2). Oι αναδιατάξεις προκύπτουν από το σπασίματα στην περιοχή 5' του γονιδίου του υποδοχέα α του ρετινοϊκού οξέος (RARa) και στην 17q11.2 και το γονίδιο της προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας στην περιοχή 15q22 ανακατεύεται και παράγει ένα υβριδιακό mRNA και μια χειμερική ογκοπρωτεϊνη.

Όλες αυτές οι αναδιατάξεις μπορούν να ελεγχθούν με κυτταρογενετική ανάλυση, Shouthern Blotting ή PCR ΑΛΥΣΙΔΩΤΗ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ΠΟΛΥΜΕΡΑΣΗΣ του mRna από το μυελό των οστών ή από τα περιφερικά κύτταρα του αίματος. Η PCR μπορεί να διακρίνει λευχαιμικά κύτταρα που έχουν παραμείνει μετά την θεραπεία στο αίμα ή στον μυελό των οστών με μια ευαισθησία πάνω από ένα κύτταρο στα 107 κύτταρα.

-Γονιδιακή έκφραση

Η γονιδιακή υπερέκφραση οδηγεί σε αυξημένα αντίγραφα ενός γονιδίου στη θέση τους στα χρωμοσώματα και είναι ένας μηχανισμός με τον οποίο κύτταρα αυξάνουν την έκφραση ενός προϊόντος του γονιδίου.

Γενικά, η υπερέκφραση ενός γονιδίου είναι ελλιπής και δεν προωθείται από τα κύτταρα εκτός και αν είναι απαραίτητη για την επιβίωσή του. Σαν αποτέλεσμα η ενεργοποίηση του ογκογονιδίου από την γονιδιακή υπερέκφραση δείχνει ότι το υπερεκφραζόμενο γονίδιο είναι απαραίτητο για τον φαινότυπο καρκίνου. Η υπερέκφραση γονιδίου μπορεί να φανεί από την ανάλυση καρυότυπου, όπου θα φανεί ένα παθολογικό χρωμόσωμα με την συγκριτική γονιδιωματική υβριδοποίηση και την τεχνική Southern Blotting εάν χρησιμποποιηθεί ο σωστός ανιχνευτής. Η ανοσοϊστοχημική διάκριση της υπερεκφραζόμενης πρωτεϊνης που παράγεται, συνήθως χρησιμοποιείται για την διάκριση των υπερεκφραζόμενων γονιδίων. Η υπερέκφραση HER2 στον καρκίνο μαστού ανακαλύφθηκε από την υπερέκφραση του mRNA και μετά επιβεβαιώθηκε με την ανάλυση ου DNA του όγκου. Το υπερεκφραζόμενο HER2 πλέον ελέγχεται με FISH και μερικές φορές με ανοσοϊστοχημεία.

Παρόμοια η υπερέκφραση του γονιδίου N-MYC και η υπερέκφραση της πρωτεϊνης που παράγει συνδέονται με προχωρημένo στάδιo και φτωχή πρόγνωση σε ρετινοβλάστωμα και κυρίως, γίνεται με ανοσοϊσοχημική χρώση.

-Σημειακές μεταλλάξεις

Τα επικρατή ογκογονίδια, επίσης, ενεργοποιούνται από καρκινογόνες σημειακές μεταλλάξεις που αλλάζουν την δράση αυτών των πρωτεϊνών στα μονοπάτια ανάπτυξης και διέγερσης και προκαλούν συνεχή δραστηριοποίηση.

Το K-RAS γονίδιο είναι μεταλλαγμένο σε πολλούς καρκίνους με αλλαγές στα αμινοξέα 12,13 ή 61 από τα 186 αμινοξέα που έχει. Ειδικές αλληλουχίες ολιγονουκλεοτιδίων μπορούν να χρησιμοποιηθούν σαν ανιχνευτές με τεχνικές blotting ή καλύτερα συστήματα στερεής φάσης που βασίζονται στα ομόλογα νουκλεοτίδια.


Διάγνωση της απενεργοποίησης των ογκοκατασταλτικών γονιδίων

Η απώλεια των αλληλίων των ογκοκατασταλτικών γονιδίων είναι συχνό εύρημα στον καρκίνο. Έτσι, η αναγνώριση της απώλειας του αλληλίου σε έναν τύπο καρκίνου συχνά είναι το πρώτο βήμα στην αναγνώριση του ογκοκατασταλτικού γονιδίου.

Η απώλεια αλληλίου έχει αναγνωριστεί σε πολλούς συμπαγείς όγκους. Τα σημεία απώλειας αναγνωρίζονται με ανάλυση χρωμοσωμάτων, όπως ο καρυότυπος, η FISH, και η συγκριτκή γονιδιωματική υβριδοποίηση. Πιο συχνά, πολυμορφικοί δείκτες με γνωστή χρωματοσωματική αλληλουχία αναλύονται με PCR για ανάλυση μικροδορυφόρων ή απλών νουκλεοτιδικών πολυμορφισμών και εφαρμόζονται και στο καρκινικό και στο φυσιολογικό DNA του ατόμου. Έτσι αναγνωρίζονται μικρότερες περιοχές ενός συγκεκριμένου χρωμοσώματος που είναι συχνές σε ένα αριθμό ασθενών κι έτσι αναγνωρίζοντας την τοποθεσία του γονιδίου μπορεί να αναγνωριστεί με κλωνικές μεθόδους. Η τεχνική αυτή περιλαμβάνει μοριακές τεχνικές για κλωνοποίηση ενός γονιδίου ανάλογα με τη θέση του στο χρωμόσωμα, χωρίς να γνωρίζουμε πριν τα προϊόντα του γονιδίου και χρησιμοποιείται για την αναγνώριση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων όπως το APC (Adenomatous Poliposis Coli) το γονίδιο του καρκίνου του κόλου στο 5q.

Τα γονίδια που είναι υπεύθυνα για την κληρονομική προδιάθεση σε καρκίνους είναι τα ίδια, συχνά, που απενεργοποιούν τα ογκοκατασταλτικά γονίδια στους σποραδικούς καρκίνους.

Για παράδειγμα οι μεταλλάξεις στο p53 είναι υπεύθυνες για το Li-Fraumeni σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από οικογενείς παιδιατρικούς όγκους, καρκίνο μαστού, καρκινώματα επινεφριδίων, λέμφωμα και όγκους εγκεφάλου.

Το APC είναι το γονίδιο που απενεργοποιείται στους περισσότερους πολυποειδείς καρκίνου εντέρου. Είναι, επίσης, η αιτία για οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση, ένα σύνδρομο με πολλούς πολύποδες που προδιαθέτει σε καρκίνο κόλου και άλλες νεοπλασίες από μικρή ηλικία.

Σε αντίθεση, οι BRCA1 BRCA2 κληρονομικές περιοχές για καρκίνο μαστού, σπάνια, βρίσκονται μεταλλαγμένες σε σποραδικούς καρκίνους.

Έτσι, όλα αυτά τα κληρονομικά σύνδρομα καρκίνου έχουν ως κοινό την μετάλλαξη στο ένα αντίγραφο του υπολειπόμενου ή ογκοκατασταλτικού ογκογονιδίου που προκαλεί επικρατή προδιάθεση για διάφορους καρκίνους. Στις περισσότερες περιπτώσεις αυτά τα κληρονομικά γονίδια μπορούν να αναγνωριστούν με γενετικές μελέτες στις οποίες ο ίδιος μικροδορυφόρος ή δείκτης από απλούς νουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς χρησιμοποιούνται για να προσδιορίσουν ποια χρωμοσωμική περιοχή σχετίζεται με τον κληρονομικό καρκίνο.

Διαβάστε, επίσης,

Ανοσοϊστοχημεία στον καρκίνο

Η χρήση του καρυότυπου στην ογκολογία

Διαγνωστικά τεστ του ανθρώπινου γονιδιώματος

Μεθυλίωση του DNA

Ιατρική του μέλλοντος

Mοριακός χάρτης του καρκίνου του μαστού

Τα πεπτίδια στη θεραπεία του καρκίνου

Τι είναι ο καρκίνος;

Πολλαπλούν μυέλωμα

Οξεία Μυελογενής Λευχαιμία

Είναι αλήθεια ότι δεν πρέπει να χειρουργείται ο καρκίνος;

Γιατί κάποιος παθαίνει λευχαιμία

Καρκίνος της γλώσσας

Θεραπεία του καρκίνου εξατομικευμένα

Ο καρκίνος θεραπεύεται

Που μπορεί να εφαρμοστεί το μοριακό προφίλ

Καρκίνος νεφρού

Πρωτογενής πρόληψη καρκίνου του μαστού

Γνωστοί παράγοντες που προκαλούν καρκίνο

Πρόληψη καρκίνου του πνεύμονα με διακοπή καπνίσματος

Τα είδη πρόληψης του καρκίνου

Επιδημιολογία του καρκίνου

www.emedi.gr

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

Διαβάστε, περισσότερα, για τη Σάββη Μάλλιου Κριαρά

 

Διαβάστηκε 2257 φορές Τελευταία τροποποίηση στις Σάββατο, 21 Ιουνίου 2014 15:46
Σαββούλα Μάλλιου Κριαρά

Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.
Our website is protected by DMC Firewall!