Τετάρτη, 27 Νοεμβρίου 2013 09:19

Ο αυξητικός παράγοντας IGF-1

Γράφτηκε από την
Βαθμολογήστε αυτό το άρθρο
(2 ψήφοι)

Ο υποδοχέας του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα 1 (IGF-1R) είναι μια πρωτεΐνη που βρίσκεται στην επιφάνεια των ανθρώπινων κυττάρων

 

Πρόκειται για έναν υποδοχέα που ενεργοποιείται από μια ορμόνη που ονομάζεται ινσουλόμορφος αυξητικός παράγοντας 1 (IGF-1) και από μια άλλη ορμόνη που ονομάζεται ινσουλόμορφος αυξητικός παράγοντας 2 IGF-2. Ανήκει στην μεγάλη κατηγορία των υποδοχέων τυροσίνης κινάσης.

Αυτός ο υποδοχέας διαμεσολαβεί για τη δράση της ορμόνης  IGF-1, η οποία είναι μια πολυπεπτιδική ορμόνη-πρωτεΐνη με παρόμοια μοριακή δομή με την ινσουλίνη. Η IGF-1 παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και εξακολουθεί να έχει αναβολικά αποτελέσματα και σε ενήλικες - που σημαίνει ότι μπορεί να προκαλέσει υπερτροφία των σκελετικών μυών και άλλων ιστών στόχων. Τα ποντίκια που στερούνται την IGF-1 υποδοχέα υστερούν στην ανάπτυξη και δείχνουν δραματική μείωση της μάζας σώματος. Τα ποντίκια που φέρουν μόνο ένα λειτουργικό αντίγραφο του IGF1R είναι φυσιολογικά, αλλά εμφανίζουν περίπου 15% μείωση στη μάζα του σώματος.

Δύο υπομονάδες άλφα και βήτα συνθέτουν τον IGF-1 υποδοχέα. Οι α και β υπομονάδες συντίθενται από ένα ενιαίο πρόδρομο mRNA, το οποίο στη συνέχεια γλυκοζυλιώνεται πρωτεολυτικά, διασπάται και διασταυρώνεται με την κυστεΐνη ομόλογα για να διαμορφώσει τον υποδοχέα. Η υπομονάδα α βρίσκεται εξωκυττάρια ενώ η β υπομονάδα καλύπτει τη μεμβράνη και είναι υπεύθυνη για την ενδοκυττάρια μετάδοση του σήματος από τον συνδέτη.

Το ώριμο IGF1R έχει μοριακό βάρος περίπου 320 kDa. Και η IGF-1R και η IGF-2 R έχουν μια θέση δέσμευσης για την ΑΤΡ, η οποία χρησιμοποιείται για την παροχή των φωσφορικών αλάτων για την αυτοφωσφορυλίωση. Υπάρχει μια 60% ομολογία μεταξύ IGF-1R και των υποδοχέων ινσουλίνης. Σε απάντηση της δέσμευσης του συνδέτη, οι αλυσίδες α επάγουν την αυτοφωσφορυλίωση τυροσίνης των β αλυσίδων. Αυτό το γεγονός πυροδοτεί μια σειρά ενδοκυτταρικών αντιδράσεων που προωθούν την κυτταρική επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων.


Τα μέλη της οικογένειας

Οι υποδοχείς τυροσίνης κινάσης, συμπεριλαμβανομένου του IGF-1 υποδοχέα, μεσολαβούν προκαλώντας την προσθήκη ε φωσφορικών ομάδων σε συγκεκριμένες τυροσίνες ορισμένων πρωτεϊνών. Η προσθήκη του φωσφόρου προκαλεί τη λεγόμενα ''κυτταρική σηματοδότηση" Cascade - και το σύνηθες αποτέλεσμα της ενεργοποίησης του υποδοχέα IGF-1 είναι ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων και η ανάπτυξη ιστών, όπως οι σκελετικοί μύες και ο καρδιακός μυς.

Κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης, η IGF-1R ορμόνη είναι υπεύθυνη για την ανάπτυξη των άκρων.

Το IGFR σηματοδοτικό μονοπάτι είναι κρίσιμης σημασίας για τη φυσιολογική ανάπτυξη του μαστικού αδένα  κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας. Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, υπάρχει έντονος πολλαπλασιασμός των επιθηλιακών κυττάρων των αγωγών και των ιστών του αδένα. Μετά τον απογαλακτισμό, τα κύτταρα υφίστανται απόπτωση και  ο ιστός υποστρέφεται.

Ο IGF-1R σχετίζεται με διάφορες μορφές καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων του μαστού, του προστάτη και του καρκίνου του πνεύμονα. Σε ορισμένες περιπτώσεις οι αντι-αποπτωτικές ιδιότητές του επιτρέπουν στα καρκινικά κύτταρα να αντισταθούν στις κυτταροτοξικές ιδιότητες των φαρμάκων και της ακτινοθεραπείας. Στην περίπτωση του καρκίνου του μαστού, όπου οι EGFR αναστολείς, όπως η erlotinib χρησιμοποιούνται για να εμποδίσουν τη σηματοδότηση μονοπατιού EGFR, ο IGF-1R προσδίδει αντίσταση σχηματίζοντας ένα  ετεροδιμερές και επιτρέποντας την σηματοδότηση EGFR. Η διαδικασία αυτή μεταξύ του EGFR και του IGF-1R στον καρκίνο του μαστού, αυξάνει το μεταστατικό δυναμικό του αρχικού όγκου, και δίνει τη δυνατότητα να προωθηθεί η αγγείωση.

Τα αυξημένα επίπεδα της IGF-IR εκφράζονται στην πλειοψηφία των πρωτοπαθών και μεταστατικών όγκων του προστάτη. Τα στοιχεία δείχνουν ότι ο IGF-IR απαιτείται για την επιβίωση και την ανάπτυξη ανεξάρτητα από τα ανδρογόνα. Τα μέλη της οικογένειας των υποδοχέων IGF και οι συνδέτες τους, επίσης, φαίνεται να εμπλέκονται στην ανάπτυξη μαστικών όγκων σκύλων.

Ο IGF-1 συνδέεται με τουλάχιστον δύο υποδοχείς στην επιφάνεια των κυττάρων: τον υποδοχέα IGF1 (IGFR) και τον υποδοχέα της ινσουλίνης. Ο IGF-1 υποδοχέας φαίνεται να έχει  υψηλότερη συγγένεια με τον IGF-1 από ό, τι με τον υποδοχέα της ινσουλίνης.

Μεταλλάξεις στον  IGF1R έχουν συσχετιστεί με την κρανιοσυνοστεώση.

Λόγω της ομοιότητας των δομών του IGF-1R και του υποδοχέα της ινσουλίνης (IR), ιδιαίτερα στις περιοχές της ΑΤΡ θέσης δέσμευσης και της περιοχές της τυροσίνης κινάσης η σύνθεση των εκλεκτικών αναστολέων της IGF-1R είναι δύσκολη. Τα μονοκλωνικά αντισώματα είναι οι πιο πολλά υποσχόμενες θεραπευτικές ενώσεις.

Αλληλεπιδράσεις

Ο υποδοχέας του ινουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα 1  ρυθμίζεται αρνητικά από την microRNA miR-7.

Βιβλιογραφία

1.         Statement On A Nonproprietary Name Adopted By The Usan Council - Figitumumab, American Medical Association.

2.         Haluska, P; Worden, F; Olmos, D; Yin, D; Schteingart, D; Batzel, GN; Paccagnella, ML; De Bono, JS et al (2009). "Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the anti-IGF-1R monoclonal antibody figitumumab in patients with refractory adrenocortical carcinoma". Cancer chemotherapy and pharmacology 65 (4): 765–773.

3.         Gualberto, A; Karp, DD (2009). "Development of the monoclonal antibody figitumumab, targeting the insulin-like growth factor-1 receptor, for the treatment of patients with non-small-cell lung cancer". Clinical lung cancer 10 (4): 273–80.

4.         Krauskopf, Lewis (29 December 2009). "Pfizer ends late-stage lung-cancer study". Reuters.

5.         ClinicalTrials.gov NCT00976508 Figitumumab Combined With Pegvisomant For Advanced Solid Tumors

6.         ClinicalTrials.gov NCT00635245 CP-751871 in Treating Women With Early-Stage Breast Cancer That Can Be Removed by Surgery.

7.         "Breast cancer study aims to speed drugs, cooperation". Reuters. March 2010.

8.         Klopfleisch R, Lenze D, Hummel M, Gruber AD. (November 2010). "Metastatic canine mammary carcinomas can be identified by a gene expression profile that partly overlaps with human breast cancer profiles.". BMC Cancer 10: 618.

9.         Sehat, Bita; Andersson Sandra, Girnita Leonard, Larsson Olle (July 2008). "Identification of c-Cbl as a new ligase for insulin-like growth factor-I receptor with distinct roles from Mdm2 in receptor ubiquitination and endocytosis". Cancer Res. (United States) 68 (14): 5669–77.

10.       Jiang, Lu; Liu, Xiqiang; Chen, Zujian; Jin, Yi; Heidbreder, Caroline E.; Kolokythas, Antonia; Wang, Anxun; Dai, Yang et al (2010). "MicroRNA-7 targets IGF1R (insulin-like growth factor 1 receptor) in tongue squamous cell carcinoma cells". Biochemical Journal 432 (1): 199–205.

Διαβάστηκε 3943 φορές
Σαββούλα Μάλλιου Κριαρά

Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.
Περισσότερα σε αυτή την κατηγορία: « Πρωτεΐνη ΒΑΧ Ινοκυστική νόσος »