Σάββατο, 12 Απριλίου 2014 10:35

Η Ρ-γλυκοπρωτεΐνη υπεύθυνη για την αντίσταση του καρκίνου στη θεραπεία

Γράφτηκε από την
Βαθμολογήστε αυτό το άρθρο
(1 Ψήφος)

Γιατί αναπτύσσουν τα καρκινικά κύτταρα αντοχή στη φαρμακευτική θεραπεία

Πολλές από τις θεραπείες κατά του καρκίνου, ενώ είναι δραστικές στην αρχή της θεραπείας, στην πορεία γίνονται αναποτελεσματικές λόγω της αντίστασης που αναπτύσσουν τα καρκινικά κύτταρα στη θεραπευτική αγωγή.

Ειδικές "αντλίες", τις οποίες διαθέτουν τα καρκινικά κύτταρα, δεν επιτρέπουν στα αντικαρκινικά φάρμακα να παραμένουν μέσα στο κύτταρο, με αποτέλεσμα να μην μπορούν να δράσουν.

Οι επιστήμονες ανακαλύπτοντας τη δομή των μοριακών αυτών "αντλιών", αναπτύσσουν νέα φάρμακα τα οποία εμποδίζουν τη λειτουργία τους, περιορίζοντας το φάρμακο μέσα στα καρκινικά κύτταρα, όπου και μπορούν να δράσουν.

Οι επιστήμονες γνωρίζουν πλέον την τρισδιάστατη δομή αυτής της αντλίας, η οποία ουσιαστικά είναι το μόριο της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης, και μπορούν να αρχίσουν το σχεδιασμό νέων φαρμάκων με ανάλογο μηχανισμό δράσης.


Τι είναι η Ρ-γλυκοπρωτεΐνη;

Η Ρ-γλυκοπρωτεΐνη βρίσκεται και σε υγιή κύτταρα, αλλά σε μικρότερη συγκέντρωση, απ' ότι στα καρκινικά κύτταρα. Η γλυκοπρωτεΐνη 1 (P-gp ή Pgp ), επίσης γνωστή ως πρωτεΐνη πολυανθεκτικής αντίστασης 1 ( MDR1 ) ή ( CD243 ) είναι μια σημαντική πρωτεΐνη της κυτταρικής μεμβράνης που αντλεί πολλές ξένες ουσίες έξω από τα κύτταρα. Είναι μια ΑΤΡ-εξαρτώμενη αντλία εκροής με ευρεία ειδικότητα υποστρώματος. Υπάρχει σε ζώα, μύκητες και βακτήρια και πιθανόν εξελίχθηκε ως μηχανισμός άμυνας κατά των επιβλαβών ουσιών.

Η P-gp κατανέμεται ευρέως και εκφράζεται στο εντερικό επιθήλιο, όπου αντλεί τοξίνες ή φάρμακα  πίσω μέσα στον εντερικό αυλό, στα ηπατικά κύτταρα  με άντληση από τα χοληφόρα, στα κύτταρα των εγγύς σωληναρίων του νεφρού  με άντληση στα ουροφόρα σωληνάρια, και στα τριχοειδή ενδοθηλιακά κύτταρα που περιλαμβάνουν και το φραγμό αίματος -εγκεφάλου και το φραγμό  αίματος-όρχεων, όπου η άντληση γίνεται πίσω στα τριχοειδή αγγεία.

Ορισμένα καρκινικά κύτταρα εκφράζουν, επίσης, μεγάλες ποσότητες Ρ-gp  και αυτά τα κύτταρα είναι ανθεκτικά στη φαρμακευτική θεραπεία.

Η P-gp είναι μία γλυκοπρωτεΐνη η οποία στον άνθρωπο κωδικοποιείται από το γονίδιο ABCB1.

Η P-gp είναι μια 170 kDa διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη.


Ανίχνευση της δραστηριότητας της Ρ-γλυκοπρωτεϊνης

  • Μοριακό προφίλ όγκου και ελεύθερων καρκινικών κυττάρων. Π.χ. οι ταξάνες είναι ευαίσθητες στην Ρ -γλυκοπρωτεϊνη  και όταν απουσιάζει το γονίδιο P-gp έχουν υψηλή δραστικότητα και θεωρούνται στοχευμένη θεραπεία, γι΄αυτό πάντα πρέπει να γίνεται μοριακό προφίλ του όγκου ή των ελεύθερων καρκινικών κυττάρων.
  • Η Ρ-γλυκοπρωτεΐνη εκφράζεται, κυρίως, σε ορισμένους τύπους κυττάρων στο ήπαρ, πάγκρεας, νεφρό, κόλον και νήστιδα. Η δραστηριότητα μπορεί να καθοριστεί τόσο από μεμβράνη ΑΤΡάσης όσο και με τις κυτταρικές δοκιμασίες καλσεΐνης.
  • Η ραδιενεργός βεραπαμίλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη μέτρηση της  λειτουργίας της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης λειτουργίας με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων.

Η πρωτεΐνη ανήκει στην υπεροικογένεια των των πρωτεϊνών που συνδέονται με το ΑΤΡ (ABC) και μεταφέρουν διάφορα μόρια σε  μέσω των κυτταρικών μεμβρανών (ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Αυτή η πρωτεΐνη είναι ένα μέλος της υποοικογένειας MDR/ΤΑΡ. Τα μέλη της υποκατηγορίας MDR/TAP εμπλέκονται στη μεταφορά πολλών φαρμάκων.  Η P-gp είναι μια ΑΤΡ-εξαρτώμενη αντλία εκροής φαρμάκων. Είναι υπεύθυνη για τη μειωμένη συσσώρευση ενός φαρμάκου σε πολυανθεκτικά κύτταρα και συχνά μεσολαβεί στην ανάπτυξη αντοχής σε αντικαρκινικά φάρμακα. Αυτή η πρωτεΐνη λειτουργεί, επίσης, ως ένα μεταφορέας στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.


-Η P-gp μεταφέρει διάφορα φάρμακα διαμέσου της κυτταρικής μεμβράνης όπως:

  • Φάρμακα όπως κολχικίνη, tacrolimus και κινιδίνη
  • Χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, όπως ετοποσίδη, δοξορουβικίνη, και βινμπλαστίνη
  • Λιπίδια
  • Στεροειδή
  • Ξενοβιοτικά
  • Πεπτίδια
  • Χολερυθρίνη
  • Καρδιακές γλυκοσίδες, όπως η διγοξίνη
  • Ανοσοκατασταλτικκοί παράγοντες
  • Γλυκοκορτικοειδή, όπως δεξαμεθαζόνη
  • HIV-1 αντιρετροϊικοί παράγοντες, όπως οι αναστολείς πρωτεάσης και μη νουκλεοτιδικοί αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης

-Επίσης, η P-gp  ρυθμίζει τη διανομή και τη βιοδιαθεσιμότητα των φαρμάκων. Αυξημένη εντερική έκφραση της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης μπορεί να μειώσει την απορρόφηση των φαρμάκων. Έτσι, υπάρχει μια μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα, και οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα δεν θα επιτευχθούν. Από την άλλη πλευρά, υπερθεραπευτικές συγκεντρώσεις πλάσματος και τοξικότητα από τα φάρμακα μπορεί να προκαλέσει η μειωμένη έκφραση της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης. Η ενεργή κυτταρική μεταφορά των αντινεοπλασματικών φαρμάκων οδηγεί τελικά  σε πολυανθεκτική αντίσταση σε αυτά τα φάρμακα.

- Η P-gp απομακρύνει τους τοξικούς μεταβολίτες και τα ξενοβιοτικά από τα κύτταρα στα ούρα, στη χολή, και τον εντερικό αυλό.

-Επίσης, μεταφέρει ενώσεις μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.

-Είναι υπεύθυνη για την πρόσληψη διγοξίνης, την πρόσληψη  ιβερμεκτίνης και για την είσοδο της λοπεραμίδης στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

-Είναι υπεύθυνη για την μετανάστευση των δενδριτικών κυττάρων.

-Προστατεύει τα αιμοποιητικά βλαστικά κύτταρα από τις τοξίνες.


Η P-gp  αναστέλλεται από πολλά φάρμακα και ουσίες, όπως:

  • Αμιοδαρόνη
  • Αζιθρομυκίνη
  • Καπτοπρίλη
  • Κλαριθρομυκίνη
  • Κυκλοσπορίνη
  • Πιπερίνη
  • Κερσετίνη
  • Κινιδίνη
  • Κινίνη
  • Ρεζερπίνη
  • Ritonavir
  • Tariquidar
  • Βεραπαμίλη

Τα κυριότερα φάρμακα που βγάζει η Ρ-γλυκοπρωτεΐνη έξω από τα κύτταρα

-Αντικαρκινικά

  • Actinomycin-D
  • Daunorubicin
  • Doxorubicin
  • Paclitaxel
  • Teniposide
  • Vinblastine
  • Vincristine

-HIV φάρμακα (αναστολείς πρωτεάσης)

  • Amprenavir
  • Indinavir
  • Nelfinavir
  • Ritonavir
  • Saquinavir

-Άλλα φάρμακα

  • Colchicine
  • Domperidone
  • Etoposide
  • Loperamide
  • Ondansetron
  • Rifampicin
  • Rhodamine-123

-Καρδιακά φάρμακα

  • Digoxin
  • Quinidine

-Ανοσοκατασταλτικά φάρμακα

  • Cyclosporin-A
  • Τacrolimus

-Στεροειδή

Δεξαμεθαζόνη

Διαβάστε, επίσης,

Ηπατική αρτηριακή έγχυση Nab-πακλιταξέλης σε ηπατική μεταστατική νόσο

Φαρμακογενομική

Γιατί οι χημειοθεραπείες δεν είναι αποτελεσματικές

Πρόβλεψη ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων

Που μπορεί να εφαρμοστεί το μοριακό προφίλ

Θεραπεία του καρκίνου εξατομικευμένα

Μοριακό προφίλ του όγκου

Η μεγάλη υπόθεση για τη θεραπεία του καρκίνου

Οι θυμωμένοι επιζήσαντες από καρκίνο

www.emedi.gr

 

Διαβάστηκε 3152 φορές Τελευταία τροποποίηση στις Σάββατο, 12 Απριλίου 2014 12:30
Σαββούλα Μάλλιου Κριαρά

Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.