Σάββατο, 07 Δεκεμβρίου 2013 09:18

Ακετυλοχολίνη

Γράφτηκε από την
Βαθμολογήστε αυτό το άρθρο
(8 ψήφοι)

Η Ακετυλοχολίνη είναι ένα οργανικό μόριο που δρα ως νευροδιαβιβαστής

Η Ακετυλοχολίνη eίναι ένας εστέρας οξικού οξέος και χολίνης, με χημικό τύπο CH3COO (CH2) 2N +(CH3)3

Παράγεται στο κυτταρόπλασμα των νευρικών κυττάρων από χολίνη, η οποία εισάγεται στο κύτταρο μέσω ενός ειδικού μεταφορέα και το ακετυλοσυνένζυμο Α (CoA), το οποίο χρησιμεύει ως δότης της ακετυλικής ομάδας. Το ένζυμο που καταλύει την αντίδραση είναι η ακετυλοτρανσφεράση της χολίνης.

Η ακετυλοχολίνη σχετίζεται με την μεταβίβαση των νευρικών παλμών (ώσεων).

Ο σχηματισμός της εξαρτάται από τη σωστή βιταμίνη Β1, το παντοθενικό οξύ και την χολίνη. Έλλειψη της ακετυλοχολίνης οδηγεί σε εγκεφαλικές βλάβες και είναι ένας παράγοντας για την γεροντική άννοια και τη νόσο Αλτσχάιμερ.

Η παραγόμενη ακετυλοχολίνη αποθηκεύεται στις νευρικές απολήξεις σε κυστίδια, από τα οποία απελευθερώνεται προς τη συναπτική σχισμή, παρουσία δυναμικού ενέργειας. Μετά τη σύνδεσή της με τους χολινεργικούς υποδοχείς που βρίσκονται στη μετασυναπτική μεμβράνη, η ελεύθερη ακετυλοχολίνη υδρολύεται ταχύτατα από την ακετυλοχολινεστεράση των χολινεργικών νεύρων και γαγγλίων του ΑΝΣ, των νευρομυϊκών συνάψεων (κινητικές πλάκες) του σωματικού νευρικού συστήματος και τα ερυθροκύτταρα.

Η ακετυλοχολίνη είναι ένας από τους πολλούς νευροδιαβιβαστές του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Δρα τόσο στο περιφερικό νευρικό σύστημα (ΠΝΣ) όσο και στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) και είναι ο μόνος  νευροδιαβιβαστής που χρησιμοποιείται στο κινητικό νευρικό σύστημα. Η ακετυλοχολίνη είναι, επίσης, ο κύριος νευροδιαβιβαστής σε όλα τα αυτόνομα γάγγλιαΣτον καρδιακό ιστό η ακετυλοχολίνη  έχει ανασταλτική δράση, η οποία μειώνει τον καρδιακό ρυθμό. Ωστόσο , η ακετυλοχολίνη συμπεριφέρεται, επίσης, ως διεγερτικός νευροδιαβιβαστής σε νευρομυϊκές κόμβους στους σκελετικούς  μυς.

Οι υποδοχείς της ακετυλοχολίνης κάνουν πολύ σταθερές συνδέσεις με αυτήν. Ανάλογα με τους υποδοχείς του μετασυναπτικού κυττάρου η δράση της μπορεί να είναι τόσο διεγερτική όσο και ανασταλτική.

Ο νευροδιαβιβαστής αυτός απελευθερώνεται από τις απολήξεις προγαγγλιακών συμπαθητικών και παρασυμπαθητικών ινών, από τις απολήξεις των μεταγαγγλιακών συμπαθητικών ινών, από τις απολήξεις των κινητικών νεύρων και από ορισμένες μεταγαγγλιακές απολήξεις που νευρώνουν ιδρωτοποιούς αδένες και αγγεία σκελετικών μυών.

Οι συνάψεις στις οποίες απελευθερώνεται ακετυλοχολίνη ονομάζονται χολινεργικές.

Οι υποδοχείς τους οποίους διεγείρει η ακετυλοχολίνη διακρίνονται σε μουσκαρινικούς και νικοτινικούς. Το όνομα αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η νικοτίνη φαίνεται να έχει τις ίδιες επιδράσεις επάνω στους μυς με την ακετυλοχολίνη.

Επίσης, οι υποδοχείς μπορεί να παρεμποδιστούν προκαλώντας κινητικές διαταραχές. Αναστολείς της ακετυλοχολίνης ενδεικτικά είναι το κουράριο και η ατροπίνη.

Πειραματική χορήγηση ακετυλοχολίνης προκαλεί διέγερση όλων των συστημάτων που υπάρχουν μουσκαρινικούς και νικοτινικούς υποδοχείς, με ποικιλία συμπτωμάτων, παρόμοια με τα προκαλούμενα από τα οργανοφωσφορικά εντομοκτόνα, που είναι αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης. Η  διάρκεια δράσης είναι πολύ μικρή, αφού διασπάται πολύ γρήγορα από την ακετυλοχολινεστεράση.

Στο περιφερικό νευρικό σύστημα, η ακετυλοχολίνη ενεργοποιεί τους μυς, και είναι ένας σημαντικός νευροδιαβιβαστής στο αυτόνομο νευρικό σύστημα.

Στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η ακετυλοχολίνη και οι νευρώνες που συνδέονται σχηματίζουν ένα σύστημα νευροδιαβιβαστών, το χολινεργικό σύστημα, το οποίο έχει αντι- διεγερτικές δράσεις.


Στο περιφερικό νευρικό σύστημα

Η ακετυλοχολίνη προσδένεται σε υποδοχείς της ακετυλοχολίνης επί των σκελετικών μυϊκών ινών και ανοίγει τους διαύλους νατρίου στην κυτταρική μεμβράνη. Ιόντα νατρίου στη συνέχεια εισέρχονται στο μυϊκό κύτταρο και γίνεται τελικά σύσπαση των μυών. Μολονότι η ακετυλοχολίνη προκαλεί συστολή των σκελετικών μυών, δρα μέσω ενός διαφορετικού τύπου υποδοχέα (μουσκαρινικού) για να παρεμποδίζει  τη συστολή του καρδιακού μυός.


Στο αυτόνομο νευρικό σύστημα

Η ακετυλοχολίνη απελευθερώνεται σε διάφορες θέσεις.


Στο κεντρικό νευρικό σύστημα
Στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η ACh έχει μια ποικιλία επιδράσεων ως νευροτροποποιητής. Η ACh παίζει σημαντικό ρόλο στην ενίσχυση της αισθητηριακής αντίληψης όταν ξυπνάμε, καθώς και στην διατήρηση της προσοχής.

Βλάβη στο χολινεργικό σύστημα στον εγκέφαλο έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με ελλείμματα μνήμης και με τη νόσο του Alzheimer. Η ACh έχει επίσης δειχθεί ότι προάγει τον ύπνο REM .

Υπάρχουν τρία μονοπάτια ACh στο ΚΝΣ.

  • Γέφυρα στο θάλαμο και το φλοιό
  • Μεγαλοκύτταρα πυρήνα προσεγκεφάλου στο φλοιό
  • Ιππόκαμπος

Οι νευρώνες που συνδέονται σχηματίζουν το χολινεργικό σύστημα από το στέλεχος και τον βασικό προσθεγκέφαλο με νευράξονες σε πολλές περιοχές του εγκεφάλου.

Επιπλέον, η ACh ενεργεί ως ένας σημαντικός «εσωτερικός» πομπός στο ραβδωτό σώμα των βασικών γαγγλίων.

Η επιρροή της ακετυλοχολίνης σχετικά με συγκεκριμένους τύπους νευρώνων μπορεί να εξαρτάται από τη διάρκεια της χολινεργικής διέγερσης.

Ορισμένες μορφές μάθησης στον φλοιό εξαρτώνται από την παρουσία της ακετυλοχολίνης.

Όπως αναφέρθηκε πριν υπάρχουν δύο κύριες κατηγορίες υποδοχέων ακετυλοχολίνης (AChR), νικοτινικοί υποδοχείς ακετυλοχολίνης (nAChR), και μουσκαρινικοί υποδοχείς ακετυλοχολίνης (mAChR).


Νικοτινικοί υποδοχείς ακετυλοχολίνης (nAChR)

Οι νικοτινικοί AChRs είναι υποδοχείς ιονοτροπικοί διαπερατοί στα ιόντα νατρίου, καλίου και ασβεστίου. Διεγείρονται από τη νικοτίνη και την ακετυλοχολίνη. Υπάρχουν δύο βασικοί τύποι, μυϊκού τύπου και νευρωνικού τύπου. Οι πρώτοι μπορεί να μπλοκάρονται επιλεκτικά από το κουράριο και οι δεύτεροι από το εξαμεθόνιο. Η κύρια θέση των νικοτινικών AChRs είναι στο άκρο των πλακών των μυών, στα αυτόνομα γάγγλια (τόσο του συμπαθητικού και του παρασυμπαθητικού), και στο ΚΝΣ.

Μυασθένεια gravis

Η μυασθένεια gravis χαρακτηρίζεται από μυϊκή αδυναμία και κόπωση, και εμφανίζεται όταν το σώμα παράγει αντισώματα κατά των νικοτινικών υποδοχέων ακετυλοχολίνης, και έτσι παρεμποδίζει την ορθή μετάδοση του σήματος ακετυλοχολίνης. Με την πάροδο του χρόνου, η πλάκα του κινητικού μυός καταστρέφεται. Φάρμακα που αναστέλλουν ανταγωνιστικά την ακετυλοχολινεστεράση (π.χ. νεοστιγμίνη, φυσοστιγμίνη, ή κατά κύριο λόγο πυριδοστιγμίνη) είναι αποτελεσματικά στη θεραπεία αυτής της διαταραχής. Επιτρέπουν ενδογενώς να απελευθερώνεται ακετυλοχολίνη για περισσότερο χρόνο για να αλληλεπιδράσει με τον υποδοχέα προτού αδρανοποιηθεί από την ακετυλοχολινεστεράση στη συναπτική σχισμή (ο χώρος μεταξύ των νεύρων και των μυών).


Μουσκαρινικοί υποδοχείς ακετυλοχολίνης (mAChR)

Οι μουσκαρινικοί υποδοχείς διεγείρονται από την μουσκαρίνη και την ακετυλοχολίνη  και δεσμεύονται από την ατροπίνη. Οι μουσκαρινικοί υποδοχείς βρίσκονται στο κεντρικό νευρικό σύστημα και στο περιφερικό νευρικό σύστημα, στην καρδιά, τους πνεύμονες, άνω γαστρεντερική  οδό και στους ιδρωτοποιούς αδένες.


 

Φάρμακα που δρουν στο χολινεργικό σύστημα

Ο αποκλεισμός, η παρεμπόδιση ή η μίμηση της δράσης της ακετυλοχολίνης έχει πολλές χρήσεις στην ιατρική. Φάρμακα που δρουν στο σύστημα ακετυλοχολίνης είναι είτε αγωνιστές στους υποδοχείς με διέγερση του συστήματος, ή ανταγωνιστές, με αναστολή αυτού.

ACh και οι υποδοχείς της

Φάρμακα

Nm

Nn

M1

M2

M3

ACh, Charbacol, AChEi (Physostigmine, Galantamine, Neostigmine, Pyridostigmine)

+

+

+

+

+

Nicotine, Varenicline, Cotinine

+

+

     

Succinylcholine

+/-

       

Tubocurarine, Atracurium, Cisatracurium, Rocuronium, Vecuronium, Pancuronium

-

       

Epibatidine, DMPP, Decamethonium

 

+

     

Trimethaphan, Mecamylamine, Bupropion, Dextromethorphan, Hexamethonium

 

-

     

Muscarine, Methacholine, Oxotremorine, Bethanechol, Pilocarpine

   

+

+

+

Atropine, Tolterodine, Oxybutynin

   

-

-

-

Vedaclidine, Talsaclidine, Xanomeline, Ipratropium

   

+

   

Pirenzepine, Telenzepine

   

-

   

Methoctramin

     

-

 

Darifenacin, 4-DAMP, Darifenacin, Solifenacin

       

-

Οι αγωνιστές των υποδοχέων ACh/ανταγωνιστές

Οι αγωνιστές υποδοχέα ακετυλοχολίνης και οι ανταγωνιστές μπορούν είτε να έχουν μια επίδραση απευθείας επί των υποδοχέων ή ασκούν τις επιδράσεις τους έμμεσα, επηρεάζοντας το ένζυμο ακετυλοχολινεστεράση, η οποία υποβαθμίζει την πρόσδεση υποδοχέα. Οι αγωνιστές αυξάνουν το επίπεδο της ενεργοποίησης του υποδοχέα και ανταγωνιστές το μειώνουν.

Οι αγωνιστές υποδοχέων ACh χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της βαρείας μυασθένειας και της νόσου του Alzheimer. Δεδομένου ότι οι α4β2 AChRs μειώνονται στην ασθένεια Alzheimer, φάρμακα που αναστέλλουν την ακετυλοχολινεστεράση, π.χ. υδροβρωμίδιο γαλανταμίνης (ένας ανταγωνιστικός και αναστρέψιμος αναστολέας χολινεστεράσης) χρησιμοποιείται, συνήθως, στη θεραπεία του.

Φάρμακα για άμεση ενέργεια

Αυτά είναι φάρμακα που μιμούνται την ακετυλοχολίνη επί του υποδοχέα. Σε χαμηλές δόσεις, διεγείρουν τους υποδοχείς, σε υψηλές δόσεις τους μπλοκάρουν λόγω αποπόλωσης.

  • Acetyl l-carnitine
  • Acetylcholine
  • Bethanechol
  • Carbachol
  • Cevimeline
  • Muscarine
  • Nicotine
  • Pilocarpine
  • Suberylcholine
  • Suxamethonium

Οι αναστολείς χολινεστεράσης
Έχουν πιο έμμεση ενέργεια  στους αγωνιστές υποδοχέα ACh και λειτουργούν αναστέλλοντας το ένζυμο της ακετυλοχολινεστεράσης. Η προκύπτουσα συσσώρευση της ακετυλοχολίνης προκαλεί τη συνεχή διέγερση των μυών, των αδένων  και του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Το Sarin και το VX αέριο νεύρων ή φυτοφάρμακα (οργανοφωσφορικά και καρβαμιδικά) χορηγούνται για να αντιστραφεί η δράση των μυοχαλαρωτικών, για τη θεραπεία της βαριάς μυασθένειας και για τη θεραπεία των συμπτωμάτων της νόσου του Alzheimer (ριβαστιγμίνη, η οποία αυξάνει την δραστικότητα χολινεργική στον εγκέφαλο)


Αναστρέψιμη δράση φαρμάκων

Οι ακόλουθες ουσίες αναστρέψιμα αναστέλλουν το ένζυμο ακετυλοχολινεστεράση (που διασπά την ακετυλοχολίνη), αυξάνοντας έτσι τα επίπεδα της ακετυλοχολίνης

Πολλά φάρμακα στη νόσο του Alzheimer

    • Donepezil
    • Galantamine
    • Rivastigmine
    • Tacrine
  • Edrophonium (διαφοροδιάγνωση μυασθενικής και χολινεργικής κρίσης)
  • Neostigmine (συνήθως χρησιμοποιείται για να αντιστρέψει την επίδραση των νευρομυϊκών αποκλειστών που χρησιμοποιούνται στην αναισθησία, ή λιγότερο συχνά σε μυασθένεια)
  • Physostigmine (στο γλαύκωμα και σε υπερβολική δόση αντιχολινεργικών)
  • Pyridostigmine (μυασθένεια)
  • Carbamate insecticides
  • Huperzine A

Μη αναστρέψιμη δράση φαρμάκων

Ημιμόνιμα αναστέλλουν το ένζυμο ακετυλοχολινεστεράση.

  • Echothiophate
  • Isofluorophate
  • Οργανοφωσφορικά εντομοκτόνα (Malathion, Parathion, Azinphos methyl, Chlorpyrifos)
  • Οργανοφωσφορικά που περιέχουν και παράγοντες νεύρων (e.g., Sarin, VX)

Τα θύματα από οργανοφωσφορικά που περιέχουν και παράγοντες νεύρων συνήθως πεθαίνουν από ασφυξία, καθώς δεν μπορούν να χαλαρώσουν το διάφραγμα.

Επανενεργοποίηση της εστεράσης ακετυλοχολίνης

  • Pralidoxime

Ανταγωνιστές των υποδοχέων ACh
-αντιμουσκαρινικά μέσα

  •     ατροπίνη
  •     ιπρατρόπιο
  •     σκοπολαμίνη
  •     tiotropium
  •     diphenhydramine

-γαγγλιονικοί αποκλειστές

  •     μεκαμυλαμίνη
  •     εξαμεθόνιο
  •     τριμεθαφάνη
  •     βουπροπιόνη
  •     δεξτρομεθορφάνη

-νευρομυϊκοί αποκλειστές

  •     Αtracurium
  •     Cisatracurium
  •     Doxacurium
  •     Metocurine
  •     μιβακούριο
  •     πανκουρόνιο
  •     Rocuronium
  •     σουκινυλοχολίνη
  •     tubocurarine
  •     vecuronium

-αναστολείς σύνθεσης

Οργανικές υδραργυρικές ενώσεις, όπως ο μεθυλυδράργυρος, έχουν μια υψηλή συγγένεια για τις ομάδες σουλφυδρυλίου, και προκαλεί δυσλειτουργία του ενζύμου ακετυλοτρανσφεράση χολίνης. Αυτή η αναστολή μπορεί να οδηγήσει σε ανεπάρκεια της ακετυλοχολίνης, και μπορεί να έχει συνέπειες για τη λειτουργία της κίνησης.

-αναστολείς επαναπρόσληψης χολίνης

  •     Hemicholine

-απελευθέρωση αναστολέων

Η Botulin δρα καταστέλλοντας την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης, ενώ το δηλητήριο από μια μαύρη αράχνη (άλφα-latrotoxin) έχει το αντίθετο αποτέλεσμα. Η αναστολή ACh προκαλεί παράλυση.

-άλλη κατηγορία

  •     Surugatoxin

www.emedi.gr

 

Διαβάστηκε 11925 φορές Τελευταία τροποποίηση στις Σάββατο, 07 Δεκεμβρίου 2013 10:18
Σαββούλα Μάλλιου Κριαρά

Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.