Σάββατο, 12 Ιουλίου 2014 11:56

Πολυφαρμακευτική αντοχή

Γράφτηκε από την
Βαθμολογήστε αυτό το άρθρο
(1 Ψήφος)

Γιατί κάποια φάρμακα δεν κάνουν καλό σε όλους

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδ. Παθολόγος-Ογκολόγος, PhD, MD

Πρωτεϊνη ABCC1 ATP Binding Protein Cassette C1 (ABCC1) ή MRP1 (πρωτεΐνη 1 που σχετίζεται με την πολυανθεκτικότητα).

Η πολυφαρμακευτική αντοχή που σχετίζεται με την πρωτεΐνη MRP1

Η ATP Binding Protein Cassette C1 (ABCC1) ή ABCC1 πρωτεϊνη ή η multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1), είναι ένας μονής κατεύθυνσης μεταφορέας εκροής που είναι πανταχού παρών (ubiquitous) στην ιστολογική κατανομή και έχει ευρεία ειδικότητα υποστρώματος.

Οι κύριοι ρόλοι αυτού του μεταφορέα είναι

(i) η εκροή των ξενοβιοτικών και ενδογενών μεταβολιτών,

(ii) η μεταφορά των φλεγμονωδών μεσολαβητών (π.χ. LTC4),

(iii) η άμυνα κατά του οξειδωτικού στρες.

H MRP1 παίζει ένα ρόλο στην ανάπτυξη της ανθεκτικότητας στα φάρμακα των διαφόρων τύπων καρκίνου, και συμβάλλει στις φλεγμονώδεις αποκρίσεις.

Δεν φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο στην απορρόφηση ή ελάττωση των φαρμάκων, αλλά είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής της έκθεσης στο φάρμακο και της αποβολής των μεταβολιτών από το κύτταρο.

Το MRP1 εκφράζεται παντού στον άνθρωπο. Τα υψηλότερα επίπεδα mRNA βρίσκονται σε όρχεις, καρδιομυοκύτταρα, πλακούντα, προστάτη, πνεύμονα, θύμο και νεφρούς, με χαμηλότερη έκφραση στο λεπτό έντερο, κόλον, εγκέφαλο, και στα μονοπύρηνα κύτταρα. Η MRP1 είναι πιο εντόνως εκφρασμένη σε κύτταρα με μια λειτουργία φραγμού (επιθηλιακά και ενδοθηλιακά), αλλά βρίσκεται στη βασεοπλευρική μεμβράνη των εν λόγω πολωμένων κυττάρων. παίζει μεγάλο ρόλο στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Είναι συχνά περισσότερο εντόνως εκφρασμένη σε ταχέως διαιρούμενα κύτταρα, σε αντίθεση με άλλους μεταφορείς-πρωτεϊνες, όπως το MRP2 και MDR1.


Δομή, λειτουργία, φυσιολογία της  MRP1

Η (190-kDa) MRP1 έχει έναν πυρήνα που αποτελείται από δύο διαμεμβρανικούς τομείς που ο καθένας αποτελείται από έναν τομέα δεσμεύσεως νουκλεοτιδίου (NBD) και, όπως και οι MRP2, 3, 6 και 7 MRP1 περιέχει ένα τρίτο τομέα TMD (TMD0) με πέντε τμήματα και ένα επιπλέον κυτοσολικό άκρο ΝΗ2 που συνδέεται με τον πυρήνα της δομής με μια περιοχή συνδέτη (L0). Η TMD0 φαίνεται να είναι σημαντική για τη διακίνηση της MRP1 στη μεμβράνη του πλάσματος.

Η MRP1 έχει ευρεία ειδικότητα υποστρώματος, με μεταφορά υδρόφοβων και ανιονικών μορίων, γλυκουρονιδίων και  γλουταθειόνης. Παρόλο που η MRP1 είναι συζευγμένο με γλουταθειόνη, ο συν-μεταφοράς της ελεύθερης γλουταθειόνης απαιτείται συχνά, και φαίνεται να διεγείρει τη μεταφορά π.χ. της βινκριστίνης και δαουνορουβικίνης, γιατί η ίδια η γλουταθειόνη έχει χαμηλή συγγένεια  υποστρώματος με την MRP1. Λαμβάνοντας υπόψη το ρόλο της γλουταθειόνης στην πρόληψη του οξειδωτικού στρες, η ακριβής δυναμική της MRP1 στη ρύθμιση των κυτταρικών επιπέδων γλουταθειόνης απαιτεί διερεύνηση.

Η κυτταρική έκθεση σε ρίζες οξυγόνου (ROS) εξαντλεί ταχέως την γλουταθειόνη (GSH) και αυξάνεται ο συνμεταφορέας της (GSSG). Η GSSG μεταφέρεται πιο αποτελεσματικά με την MRP1 από ότι η GSH, ως εκ τούτου, μπορεί να βοηθήσει στη διατήρηση της σχέσης GSSG/GSH.

Η επιλεκτική αναστολή της MRP1 από την ΜΚ-571 προωθεί, επίσης, το οξειδωτικό στρες από την 4-υδροξυ-2-εννεανάλη (ΗΝΕ) και το θάνατο των κυττάρων. Η ΗΝΕ είναι μια χημικά αντιδραστική αλδεΰδη που παράγεται κατά τη διάρκεια της υπεροξείδωσης λιπιδίων, έτσι ο προστατευτικός ρόλος για την MRP1 φαίνεται, ενδεχομένως με την μεταφορά του συμπλόκου ΗΝΕ-SG με την MRP1.

Η φλεγμονώδης κυτοκίνη LTC4 και ο κύριος μεταβολίτης του LTD4 έχουν μεγάλη συγγένεια υποστρώματος με την MRP1, δείχνοντας το βασικό ρόλο της MRP1 στην απελευθέρωση κυτοκινών από τα κύτταρα που παράγουν LTC4. Όταν δεν υπάρχει η MRP1 υπάρχει υπερευαισθησία σε κυτταροτοξικά φάρμακα.

Πολυάριθμοι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες, όπως η ντοξορουμπικίνη και η βινβλαστίνη, επάγουν την έκφραση MRP1.


Κλινική σημασία και πολυμορφισμοί της MRP1

Παρά την ευρεία ειδικότητα υποστρώματος της, δεν φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο στην απορρόφηση ή ελάττωση των φαρμάκων, αλλά είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής της έκθεσης στο φάρμακο και της αποβολής των μεταβολιτών από το κύτταρο και παίζει μεγάλο ρόλο στην φαρμακοκινητική και στην τοξικότητα.

Ο MRP1 εμπλέκεται στην έλλειψη ανταπόκρισης  σε αρκετά χημειοθεραπευτικά φάρμακα. Κύτταρα που εκφράζουν υψηλή MRP1 έχουν ανθεκτικότητα σε μια ποικιλία αντικαρκινικών φαρμάκων, όπως στα αλκαλοειδή της βίνκα, στις ανθρακυκλίνες και στις επιποδοφυλλοτοξίνες. Ο αναστολέας τοποϊσομεράσης Ι ιρινοτεκάνη (CPT-11), και ο κύριος ενεργός μεταβολίτης της, SN-38 και το γλυκουρονίδιό του αδρανοποιούνται μέσω MRP1.

Τα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος από ασθενείς θετικούς σε HIV με χαμηλότερη έκφραση MRP1 έχουν υψηλότερη συγκέντρωση  ριτοναβίρης και saquinavir σε σύγκριση με με κύτταρα με υψηλότερη έκφραση MRP1. Πολλαπλές χημικές τοξικές ουσίες και οι μεταβολίτες τους είναι επίσης γνωστά υποστρώματα της MRP1 π.χ. αφλατοξίνες και τα συζυγή της γλουταθειόνης (GSH) ζιζανιοκτόνα, όπως τα metolachlor. Η MRP1 παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην κατανομή του φαρμάκου στους ιστούς.

Υπάρχουν τουλάχιστον 15 φυσικώς απαντώμενες μεταλλάξεις στην MRP1, και πολλές από αυτές έχουν βρεθεί να επηρεάζουν την in vitro δραστικότητα της πρωτεϊνης-μεταφορέα. Οι πολυμορφισμοί (SNPs) MRP1 είναι «Cys43Ser (128G> C), Thr73Ile (218C> T), Arg723Gln (2168G> A) και Arg1058Gln (3173G> A)». Υπάρχει συσχέτιση μεταξύ καρδιοτοξικότητας από τη δοξορουβικίνη και της παραλλαγής  Gly671Val της MRP1.

Σε εξέλιξη βρίσκεται η έρευνα για τα αντισώματα MRP1

Γι' αυτό πρέπει να γίνεται στον καρκίνο εξατομικευμένη θεραπεία, σύμφωνα με το μοριακό προφίλ του όγκου

MRP1

Τοποθεσία

Ενδογενή υποστρώματα

In vitro υποστρώματα που χρησιμοποιούνται

Φάρμακα

Αναστολείς

Ubiquitous

Leukotrienes (C4, D4, E4) prostaglandins (A2-SG and JA2-SG) 15-deoxy-D12,14 hydroxynonenal-SG, Folic acid, L-leucovorin, Folic acid, L-leucovorin, GSH, GSSG, N-acetyl-Leu-Leu-norleucinal (ALLN) Bilirubin, sphingosine 1-phosphate, Glucuronide conjugates of: 17β-Estradiol,Bilirubin , hyodeoxycholate, dehydroepiandrosterone sulfatolithocholate, sulfatolithocholyl taurine

Fluorescent probes, Calcein, Calcein-AM, Fluo-3, BCECF, SNARF, CFDA, Toxins, Aflatoxin B1, methoxychlor, fenitrothion,  chlorpropham, zearalenone, α-zearalenol

adefovir, indinavir, saquinavir, ritonavir methotrexate, edatrexate, ZD1694, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, etoposide, vincristine, vinblastine, paclitaxel, irinotecan, SN-38 flutamide, hydroxyflutamide FK228, FR901228, NSC-630176,  apicidin,Difloxacin, grepafloxacin, ciprofloxacin berberine, pirarubicin, Sodium arsenite/arsenate, potassium antimonite/antimony tartrate

citalopram               
GSH conjugates of 2,4-Dinitrophenyl bimane-, N-ethylmaleimide, doxorubicin, thiotepa, cyclophosphamide, melphalan, chlorambucil, ethacrynic acid, metolachlor, atrazine, sulforaphane, aflatoxin, B1 , 4-nitroquinoline 1-oxide-, Arsenic, Glucuronide conjugates of, Etoposide, NNAL, SN-38,  E3040S

MK571, indomethacin, benzbromarone, euchrestaflavanone sophoraflavanone, cyclosporine A, quercetin

Διαβάστε, επίσης,

Ηπατική αρτηριακή έγχυση Nab-πακλιταξέλης σε ηπατική μεταστατική νόσο

Φαρμακογενομική

Γιατί οι χημειοθεραπείες δεν είναι αποτελεσματικές

Πρόβλεψη ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων

Που μπορεί να εφαρμοστεί το μοριακό προφίλ

Θεραπεία του καρκίνου εξατομικευμένα

Μοριακό προφίλ του όγκου

Η μεγάλη υπόθεση για τη θεραπεία του καρκίνου

Οι θυμωμένοι επιζήσαντες από καρκίνο

Αρχές χημειοθεραπείας του καρκίνου

Γλουταθειόνη

Σημαντικές πληροφορίες για τα συμπληρώματα γλουταθειόνης

Θεραπεία του καρκίνου εξατομικευμένα

Μοριακό προφίλ του όγκου

www.emedi.gr
Γράφει η
Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD
Διαβάστε περισσότερα για την Σάββη Μάλλιου Κριαρά

 



 


Διαβάστηκε 1265 φορές Τελευταία τροποποίηση στις Σάββατο, 12 Ιουλίου 2014 14:22
Σαββούλα Μάλλιου Κριαρά

Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.