Κυριακή, 13 Ιουλίου 2014 11:47

Γιατί τα χημειοθεραπευτικά δεν λειτουργούν

Γράφτηκε από την
Βαθμολογήστε αυτό το άρθρο
(4 ψήφοι)

Γιατί σε κάποιους οι χημειοθεραπείες και κάποια φάρμακα δεν είναι αποτελεσματικά

Γράφει η

 

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

 

Ειδ. Παθολόγος-Ογκολόγος, PhD, MD

BCRP μεταφορέας-πρωτεϊνη ή (ATP Binding Protein Cassette G2/ABCG2)

Η BCRP πρωτεϊνη μεταφορέας (Breast Cancer Resistance Protein), που αναφέρεται επίσης ως ABCG2 παίζει σημαντικό ρόλο στη διάθεση και κατανομή των φαρμάκων, με παρόμοιο τρόπο με την P-gp.

Η BCRP είναι ένας μεταφορέας εκροής που εμποδίζει τη διείσδυση φαρμάκων σε ιστούς όπως ο εγκέφαλος, το έντερο, και στους όγκους και συμμετέχει, επίσης, στη χολική απέκκριση και σε κάποιο βαθμό στη νεφρική απέκκριση των φαρμάκων.

Φάρμακα που είναι υποστρώματα της BCRP είναι υπεύθυνα για τις φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, όταν αυτός ο μεταφορέας-πρωτεϊνη αναστέλλεται. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό για φάρμακα με στενό θεραπευτικό δείκτη και χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα.


Που βρίσκεται η BCRP

Η BCRP εκφράζεται υψηλά σε φραγμούς ιστών, όπως το παχύ έντερο, το λεπτό έντερο, ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός, ο πλακούντας και στην ηπατική μεμβράνη, δείχνοντας ένα ρόλο φράγματος. Σε πολωμένα κύτταρα του εντέρου, των νεφρών και του επιθηλίου του ήπατος η BCRP είναι εντοπισμένη στην κορυφαία μεμβράνη και λειτουργεί ως αντλία εκροής που έχει μονή κατεύθυνση.


Λειτουργία, φυσιολογία και πολυμορφισμοί της BCRP

Ο BCRP (72 kDa) κωδικοποιείται από το γονίδιο ABCG2, που αποτελείται από έξι τομείς και έχει λειτουργίες διαμεμβράνης ως ένα ομοδιμερές ή ομοτετραμερές.

Οι φυσιολογικές λειτουργίες του μεταφορέα BCRP περιλαμβάνουν τη ρύθμιση της εντερικής απορρόφησης, των χοληφόρων και τη νεφρική έκκριση των υποστρωμάτων και την προστασία του εμβρύου και του εγκεφάλου από τις τοξίνες.

Η BCRP σχετίζεται με αντίσταση σε μια σειρά αντικαρκινικούς παράγοντες και εκφράζεται σε αιματολογικές κακοήθειες και συμπαγείς όγκους, υποδεικνύοντας ένα ρόλο στην κλινική αντοχή των καρκίνων στα φάρμακα. Η BCRP είναι υπεύθυνη για την αντίσταση σε διάφορες ξενοβιοτικές ουσίες και κυτταροτοξικούς παράγοντες, επηρεάζοντας έτσι την θεραπεία.

Τα υποστρώματα του BCRP μεταφορέα περιλαμβάνουν ποικίλα φάρμακα, χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, πορφυρίνες και ενδογενείς ενώσεις, όπως οιστρόνες. Η επικάλυψη στην εξειδίκευση υποστρώματος μεταξύ BCRP και MDR1 αυξάνει τη λειτουργία φραγμού των μεταφορέων εκροής. Ενώ, το MDR1 μεταφέρει γενικά υδρόφοβες ενώσεις, η BCRP μεταφέρει επιπρόσθετα υδρόφιλα συζευγμένα οργανικά ανιόντα, και ιδίως με τα θειικά έχουν υψηλή συγγένεια.

Οι αναστολείς BCRP μπορεί να είναι πολύ ισχυροί και σχετικά ειδικοί ή μη-ειδικοί (π.χ. GF120819, που είναι, επίσης, ένας αναστολέας MDR1) και γενικότερα αναστολείς, όπως η κυκλοσπορίνη Α και μερικοί αντιαναστολείς της HIV πρωτεάσης. Οι αναστολείς της BCRP μπορεί να προκαλέσουν σημαντικές φαρμακοκινητικές αλλαγές. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της τοποτεκάνης (υπόστρωμα) υπερδιπλασιάζεται μετά τη συγχορήγηση του 120918 αναστολέα.

Πάνω από 80 πολυμορφισμοί μονών νουκλεοτιδίων αναφέρθηκαν στο γονίδιο του BCRP, αν και λίγοι τροποποιούν τη δράση της μεταφοράς.

Ο πολυμορφισμός e5/C421A συνδέεται με χαμηλότερη έκφραση BCRP, και η πρωτεΐνη είναι λιγότερο σταθερή και έχει μειωμένη συγκέντρωση στη μεμβράνης πλάσματος.

Ο πολυμορφισμός Q141K βρίσκεται σε υψηλές συχνότητες (30 -60%) σε Ιάπωνες και Κινέζους και σε σχετικά χαμηλές συχνότητες (5-10%) σε Καυκάσιους και Αφροαμερικανούς. Κλινικά, αυτή η παραλλαγή σχετίζεται με υψηλότερα επίπεδα του υποστρώματος BCRP για φάρμακα, όπως η τοποτεκάνη, ροσουβαστατίνη, σουλφασαλαζίνη, diflomotecan, imatinib, ατορβαστατίνη και μεθοτρεξάτη.

Η μεταφορά των πορφυρινών επηρεάζεται από τις παραλλαγές Q126stop, F208S, S248P, E334stop και S441N.

Οι πυρηνικοί υποδοχείς PXR, CAR και AhR ρυθμίζουν την έκφραση του BCRP μεταφορέα, σε ανταπόκριση στη θεραπεία με ξενοβιοτικές ουσίες, όπως η ριφαμπικίνη και η φαινοβαρβιτάλη.


Κλινική σημασία της BCRP

Η BCRP μεταφέρει ενεργά ξενοβιοτικές ουσίες συμπεριλαμβανομένων των αντικαρκινικών φαρμάκων και περιορίζει την πρόσληψη των υποστρωμάτων από τον αυλό του εντέρου. Η έκφραση BCRP σε καρκινικά κύτταρα προσδίδει αντίσταση σε φάρμακα στη λευχαιμία και σε συμπαγείς όγκους του πεπτικού σωλήνα, του ενδομητρίου, των πνευμόνων και του μελανώματος αν και, αντιστρόφως, η έκφραση είναι γενικά χαμηλή σε όγκους του καρκίνου του μαστού. Υπάρχει σημαντική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης BCRP και της ανταπόκρισης του όγκου στη χημειοθεραπεία και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου. Η BCRP εμπλέκεται στην εκροή της μιτοξαντρόνης σε 70% των ασθενών με πολύ χαμηλά επίπεδα του mRNA. Ο πλακούντας έχει υψηλή έκφραση BCRP και προστατεύει το έμβρυο, π.χ. το αντιδιαβητικό φάρμακο, glyburide έχει περιορισμένη διείσδυση στο έμβρυο λόγω εκροής του από το BCRP. Στο ήπαρ, η BCRP παίζει σημαντικό ρόλο στην χολική απέκκριση. Μολονότι η BCRP μεταφέρει χολικά άλατα, αυτό πιστεύεται γίνεται, κυρίως, από το έντερο και τα νεφρά, και σε μικρό ποσοστό από το ήπαρ.

Γι' αυτό πρέπει να γίνεται στον καρκίνο εξατομικευμένη θεραπεία, σύμφωνα με το μοριακό προφίλ του όγκου

BCRP

Τοποθεσία

Ενδογενή υποστρώματα

Πειραματικά υποστρώματα

Πειραματικά φάρμακα

Αναστολείς

Intestinal enterocytes, hepatocytes: canalicular membran, kidney proximal tubule, brain endothelia, placenta, stem cells, mammary glands

dietary flavonoids, porphyrins, estrone 3-sulfate

Fluorophores such as rhodamine 123 and Hoechst 33342, Conjugates such as estrone-3-sulfate and E217ßG

Anthracyclines, daunorubicin, doxorubicin, topotecan, SN-38, irinotecan, methotrexate, imatinib, irinotecan, Mitoxantrone, nucleoside analogs, prazosin, pantoprazole, statins, topotecan

Fumitremorgin C, Ko132, Ko134, Iressa, Imatinib mesylate, novobiocin, estrone, 17ß-estradiol, ritonavir, omeprazole, ivermectin

Διαβάστε, επίσης,

Πολυφαρμακευτική αντοχή

Ηπατική αρτηριακή έγχυση Nab-πακλιταξέλης σε ηπατική μεταστατική νόσο

Φαρμακογενομική

Γιατί οι χημειοθεραπείες δεν είναι αποτελεσματικές

Πρόβλεψη ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων

Που μπορεί να εφαρμοστεί το μοριακό προφίλ

Θεραπεία του καρκίνου εξατομικευμένα

Μοριακό προφίλ του όγκου

Η μεγάλη υπόθεση για τη θεραπεία του καρκίνου

Οι θυμωμένοι επιζήσαντες από καρκίνο

Αρχές χημειοθεραπείας του καρκίνου

Γλουταθειόνη

Σημαντικές πληροφορίες για τα συμπληρώματα γλουταθειόνης

Θεραπεία του καρκίνου εξατομικευμένα

Μοριακό προφίλ του όγκου

www.emedi.gr
Γράφει η
Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD
Διαβάστε περισσότερα για την Σάββη Μάλλιου Κριαρά

 

 

 

Διαβάστηκε 2124 φορές Τελευταία τροποποίηση στις Τετάρτη, 10 Ιουνίου 2015 19:58
Σαββούλα Μάλλιου Κριαρά

Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.