Σάββατο, 19 Ιουλίου 2014 12:56

Φαρμακοκινητική στην ογκολογία

Γράφτηκε από την
Βαθμολογήστε αυτό το άρθρο
(1 Ψήφος)

Τι το σώμα κάνει στα ογκολογικά φάρμακα

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδ. Παθολόγος-Ογκολόγος, PhD, MD

Η φαρμακοκινητική αποτελεί έναν από τους κλάδους της φαρμακολογίας και εξετάζει τις μετακινήσεις του φαρμάκου μέσα στο σώμα στην πορεία του χρόνου.

Πιο συγκεκριμένα, η φαρμακοκινητική ασχολείται με τις τέσσερεις βασικές οδούς διακίνησης ενός φαρμάκου μέσα στο σώμα, οι οποίες είναιː

•           Απορρόφηση (είσοδος)

•           Κατανομή

•           Μεταβολισμός

•           Απέκκριση (έξοδος)

Η γνώση της φαρμακοκινητικής των ογκολογικών φαρμάκων είναι σημαντική για την καλύτερη θεραπεία των ασθενών. Με τη γνώση της φαρμακοκινητικής χορηγείται το φάρμακο από τη σωστό οδό χορήγησης, γίνεται σχεδιασμός της συχνότητας χορήγησης, το χρονικό διάστημα για το οποίο αν χορηγείται ο ασθενής έχει όφελος και τέλος σχεδιάζεται να χορηγείται στη σωστή δοσολογία.

Η οδός χορήγησης βασίζεται στον φαρμακοκινητικό προσδιορισμό της βιοδιαθεσιμότητάς του, την ικανότητα του φαρμάκου να πετυχαίνει το στόχο του όταν είναι σε ενεργή μορφή και να μπορεί να χορηγηθεί σε αποδεκτή δόση από το στόμα, ενδοφλέβια, ενδομυϊκά ενδοκοιλοτικά ή υποδόρια.

Αν και οι ογκολόγοι προτιμούν την ενδοφλέβια χορήγηση, ειδικά για υδατοδιαλυτά διαλύματα, λόγω της μέγιστης απορρόφησής τους, οι περισσότεροι ασθενείς προτιμούν την χορήγηση από το στόμα, λόγω των γνωστών ταλαιπωριών που υφίστανται από την τακτική ενδοφλέβια χορήγηση των ογκολογικών φαρμάκων.

Η προτιμώμενη μέθοδος χορήγησης, βέβαια εξαρτάται, από την ικανότητα του φαρμάκου να σχηματίζει έναν ικανοποιητικό φαρμακολογικό παράγοντα που να μπορεί να δράσει όταν χορηγείται με τον επιθυμητό τρόπο.

Άλλωστε, υπάρχουν αρκετοί παράγοντες που δεν είναι διαλυτοί, όπως η  paclitaxel και πρέπει να χορηγηθούν με μέσα, όπως η chremaphore που είναι υπαίτια και για την μεγάλη τοξικότητα του φαρμάκου.

Βιοδιαθεσιμότητα είναι η σύγκριση ανάμεσα στις συγκεντρώσεις πλάσματος μετά από τη χορήγηση ενός φαρμάκου (από το στόμα χορήγηση με ενδοφλέβια μέτρηση ή υποδόρια ή ενδομυϊκή χορήγηση και ενδοφλέβια μέτρηση). Η βιοδιαθεσιμότητα στην ογκολογία έχει μεγάλη σημασία, γιατί υπάρχει μία τάση για τους χημειοθεραπευτικούς και κυρίως, τους βιολογικούς παράγοντες να σχεδιάζονται πια για χορήγηση από το στόμα. Άλλωστε η χορήγηση από το στόμα έχει το πλεονέκτημα της παρατεταμένης έκθεσης στο φάρμακο κι έτσι κάλυψη των καρκινικών κυττάρων σε όλο τον κυτταρικό κύκλο.

Οι περιορισμοί στην χορήγηση των ογκολογικών φαρμάκων από το στόμα είναι ότι μερικά φάρμακα έχουν έναν πιο γρήγορο πρώτο μεταβολισμό και από τη φύση τους έχουν μικρή διαθεσιμότητα όταν χορηγούνται από το στόμα. Επίσης, μεταβολές στο γαστρεντερικό σύστημα επηρεάζουν την ικανότητα απορρόφησης. Προηγούμενα χειρουργεία, άλλα φάρμακα, δυσαπορρόφηση από άλλες αιτίες και αλλαγές στην κινητικότητα του γαστρεντερικού συστήματος, όπως όταν συγχορηγούνται οπιοειδή, μπορεί να αλλάξουν την απορρόφηση ενός φαρμάκου από το στόμα. Γι΄αυτό ο ογκολόγος πρέπει να παίρνει σαφείς πληροφορίες και να κάνει τον απαραίτητο έλεγχο για την λειτουργία του γαστρεντερικού συστήματος πριν χορηγήσει ογκολογικά φάρμακα από το στόμα.

Η κατανομή του φαρμάκου δείχνει τι συμβαίνει στο φάρμακο μετά την χορήγησή του. Τυπικά τα φάρμακα από το πλάσμα μεταφέρονται στα εξωκυττάρια και ενδοκυττάρια υγρά. Αυτό, βέβαια, είναι και το επιθυμητό, γιατί τα φάρμακα πρέπει να φθάσουν στα καρκινικά κύτταρα για να δράσουν. Όμως η κατανομή των φαρμάκων είναι πολύ περίπλοκη και είναι δύσκολο να μετρηθεί η συγκέντρωση του φαρμάκου που έχει φθάσει περιφερικά. Φάρμακα μπορεί να μην μπορούν να φθάσουν εκεί στα καρκινικά κύτταρα π.χ. και κατανέμονται στον 3ο χώρο, όπως σε πλευριτικές συλλογές και ασκίτη, όπως η μεθοτρεξάτη.

Η κατανόηση, επίσης, των ηπατικών ενζύμων που είναι υπεύθυνα για τον μεταβολισμό των περισσοτέρων φαρμάκων, δηλαδή τα μεταβολικά μονοπάτια του ήπατος πρέπει να κατανοηθούν. Οι έρευνες λένε ότι υπάρχει μια ποικιλία στην έκφραση και την λειτουργία αυτών των ενζύμων στους ασθενείς (κληρονομικές διαφορές), αλλά και η χρήση άλλων φαρμάκων (ενεργοποίηση ή αναστολή ενζύμων)  μπορεί να επηρεάσει τη δραστηριότητά τους.

Η ενζυμική δραστηριότητα μπορεί να μετρηθεί από τον γονότυπο (DNA) ή από τον φαινότυπο (λειτουργική δραστηριότητα των ενζύμων)

Ο γονότυπος ελέγχεται σε οποιοδήποτε εμπύρηνο κύτταρο και δεν αλλάζει κατά τη διάρκεια της ζωής.

Ο φαινότυπος μετράται μετά από τη χορήγηση ενός συγκεκριμένου φαρμάκου και μετά ελέγχεται η λειτουργία του μεταβολικού του μονοπατιού όταν χορηγείται μόνο του ή με άλλα φάρμακα.

Η τοξικότητα από μια γενετική ανωμαλία του ήπατος μπορεί να είναι πολύ σοβαρή σε ορισμένους ασθενείς, ενώ σε άλλους μπορεί να μην είναι αποτελεσματικά τα φάρμακα λόγω των ενζύμων που υπάρχουν στο ήπαρ τους. Ένα από τα πρώτα ένζυμα που αναγνωρίστηκαν ήταν η αφυδρογονάση της διυδροπυριμιδίνης, το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τον μεταβολισμό της fluorouracil. Υπάρχει ένας αριθμός ασθενών  που έχουν χαμηλή ή καθόλου έκφραση αυτού του ενζύμου και όταν πάρουν στάνταρ δόσεις  fluorouracil σοβαρές και θανατηφόρες παρενέργειες μπορεί να συμβούν από την παρατεταμένη έκθεση στο φάρμακο.

Ο μεταβολισμός των ξενοβιοτικών στο ήπαρ χωρίζεται σε τρεις φάσεις: τροποποίηση, σύζευξη και απέκκριση. Οι αντιδράσεις αυτές ενεργούν από κοινού για να αποτοξινώσουν τον οργανισμό από τις  ξενοβιοτικές ουσίες και να τους αφαιρέσουν από τα κύτταρα.

-Φάση Ι 

  • Τροποποίηση

Στη φάση Ι, μια ποικιλία από ένζυμα ενεργούν για να εισαγάγουν αντιδραστικές και πολικές ομάδες στα υποστρώματα τους. Μία από τις πιο κοινές τροποποιήσεις είναι η υδροξυλίωση που καταλύεται από το κυτόχρωμα Ρ-450 και το εξαρτώμενο σύστημα οξειδάσης μικτής λειτουργίας. Αυτά τα σύμπλοκα ενζύμου δρουν για να ενσωματώσουν ένα άτομο οξυγόνου σε μη ενεργοποιημένους υδρογονάνθρακες, και αυτό μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα είτε την εισαγωγή  ομάδων υδροξυλίου ή Ν-, Ο-και S που προκαλούν απαλκυλίωση των υποστρωμάτων.  Ο μηχανισμός αντίδρασης των Ρ-450 οξειδασών προχωρεί μέσω της μείωσης του κυτοχρώματος που είναι δεσμευμένο με οξυγόνο και την παραγωγή σύμφωνα με το ακόλουθο σχήμα:

     02 + NADPH + H + + RH → NADP + + H2O + ROH

Οι αντιδράσεις φάσης Ι (που ονομάζονται, επίσης, μη συνθετικές αντιδράσεις) μπορεί να προκύψουν με οξείδωση, αναγωγή, υδρόλυση, κυκλοποίηση, αποκυκλοποίηση, και προσθήκη οξυγόνου ή απομάκρυνση  υδρογόνου και διεξάγονται από μικτής λειτουργίας οξειδάσες, συχνά στο ήπαρ. Αυτές οι οξειδωτικές αντιδράσεις περιλαμβάνουν συνήθως την  μονοοξυγενάση του κυτοχρώματος P450 (CYP), NADPH και οξυγόνο. Οι τάξεις των φαρμακευτικών φαρμάκων που χρησιμοποιούν αυτή τη μέθοδο για το μεταβολισμό τους περιλαμβάνουν τις  φαινοθειαζίνες, την παρακεταμόλη, και τα στεροειδή. Αν οι μεταβολίτες των αντιδράσεων φάσης Ι είναι επαρκώς πολικές, μπορούν να απεκκρίνονται εύκολα σε αυτό το σημείο. Ωστόσο, πολλά από τα προϊόντα της  φάσης Ι  δεν αποβάλλονται ταχέως και υποβάλλονται σε μετέπειτα αντίδραση στην οποία ένα ενδογενές υπόστρωμα συνδυάζεται με την πρόσφατα ενσωματωμένη λειτουργική ομάδα για να σχηματίσει ένα εξαιρετικά πολικό προϊόν σύζευξης.

Μια συχνή Φάσης Ι οξείδωση περιλαμβάνει τη μετατροπή ενός δεσμού CH σε μια Ο-ΟΗ. Αυτή η αντίδραση μετατρέπει μερικές φορές μια φαρμακολογικά αδρανή ένωση (ένα προφάρμακο) σε μια φαρμακολογικά ενεργή. Με την ίδια λογική, η Φάση Ι μπορεί να μετατρέψει ένα μη τοξικό μόριο σε ένα τοξικό. Η απλή υδρόλυση στο στομάχι είναι συνήθως μια αθώα αντίδραση, ωστόσο, υπάρχουν και εξαιρέσεις. Για παράδειγμα, ο μεταβολισμός φάσης Ι μετατρέπει το ακετονιτρίλιο προς HOCH2CN, το οποίο διασπάται ταχέως σε φορμαλδεΰδη και υδροκυάνιο, που είναι τοξικά.

  • Οξείδωση

Μονοοξυγενάση Κυτοχρώματος Ρ450

Μονοοξυγενάση Φλαβίνης

Αλκοολική αφυδρογονάση και αφυδρογονάση αλδεΰδης

Μονοαμινοξειδάση

Υπεροξειδάσες

  • Μείωση

NADPH-κυτοχρώματος Ρ450 αναγωγάση

Η αναγωγάση του κυτοχρώματος  Ρ450 αναγωγάση, επίσης γνωστή ως NADPH αιμοπρωτεΐνη οξειδοαναγωγάση ή Ρ450 αναγωγάση είναι δεσμευμένη σε μεμβράνη ενζύμου που απαιτείται για τη μεταφορά ηλεκτρονίων στο κυτόχρωμα Ρ450 στο μικρόσωμα του ευκαρυωτικού κυττάρου από FAD και FMN που περιέχουν το ένζυμο NADPH: το γενικό σύστημα της ροής ηλεκτρονίων στο σύστημα POR/P450 είναι: NADPH → FAD → FMN → P450 → O2. Κατά τη διάρκεια αντιδράσεων αναγωγής, μια χημική ουσία μπορεί να εισέλθει και να αποκτήσει ελεύθερα ηλεκτρόνια και τότε χάνει ταχέως το οξυγόνο (για να σχηματίσει ένα ανιόν υπεροξειδίου).

  • Υδρόλυση

Εστεράσες και Αμιδάση

Εποξειδική υδρολάση

Φάση II

Σύζευξη

Στις επόμενες αντιδράσεις φάσης ΙΙ, οι ενεργοποιημένοι ξενοβιοτικοί μεταβολίτες συζεύγονται με  γλουταθειόνη (GSH), θειικά, γλυκίνη ή γλυκουρονικό οξύ. Οι αντιδράσεις σύζευξης γίνονται με ομάδες καρβοξύλιου (-COOH), υδροξυλίου (-ΟΗ), αμινίου (ΝΗ2), και σουλφυδρυλίου (-SH). Τα προϊόντα των αντιδράσεων σύζευξης έχουν αυξημένο μοριακό βάρος και τείνουν να είναι λιγότερο δραστικά από ό, τι τα υποστρώματα τους, σε αντίθεση με τις αντιδράσεις Φάσης Ι οι οποίες, συχνά, παράγουν ενεργούς μεταβολίτες. Η προσθήκη μεγάλων ανιονικών ομάδων (όπως GSH) αποτοξινώνει αντιδραστικά τα ηλεκτρόφιλα μόρια και παράγει περισσότερο πολικούς μεταβολίτες που δεν μπορούν να διαχυθούν κατά μήκος των μεμβρανών, και μπορούν, ως εκ τούτου, να μεταφέρονται ενεργά.

Αυτές οι αντιδράσεις καταλύονται από μια μεγάλη ομάδα τρανσφερασών ευρείας εξειδίκευσης, οι οποίες σε συνδυασμό μπορούν να μεταβολίσουν σχεδόν οποιαδήποτε υδρόφοβη ένωση περιέχει πυρηνόφιλες ή ηλεκτρόφιλες ομάδες. Μία από τις πλέον σημαντικές κατηγορίες της ομάδας αυτής είναι ότι οι S-τρανσφεράσες γλουταθειόνης (GSTs).

Φάση ΙΙΙ

  • Περαιτέρω τροποποίηση και απέκκριση

Μετά τις αντιδράσεις της φάσης ΙΙ, οι ξενοβιοτικές ουσίες σύζευξης μπορεί να μεταβολίζονται περαιτέρω. Ένα συχνό παράδειγμα είναι η επεξεργασία των συζυγών γλουταθειόνης προς ακετυλοκυστεΐνη (μερκαπτουρικά οξέα) συζυγή. Εδώ, τα γ-γλουταμικά και τα υπολείμματα γλυκίνης στο μόριο γλουταθειόνης απομακρύνονται με την γάμμα-γλουταμυλοτρανσπεπτιδάση και τις διπεπτιδάσες. Στο τελικό στάδιο, το υπόλειμμα κυστίνης στο προϊόν σύζευξης ακετυλιώνεται.

Οι συζυγείς ενώσεις και οι μεταβολίτες τους μπορεί να εκκρίνονται από τα κύτταρα στο στάδιο III του μεταβολισμού τους, με τις ανιονικές ομάδες που ενεργούν ως ετικέτες συγγένειας για μία ποικιλία μεμβρανικών μεταφορέων πρωτεΐνών, που ανήκουν στην οικογένεια της πολυφαρμακευτικής αντίστασης (MRP). Αυτές οι πρωτεΐνες είναι μέλη της οικογένειας ΑΤΡ-δεσμευτικών μεταφορέων και μπορεί να καταλύουν την ΑΤΡ-εξαρτώμενη μεταφορά με μια μεγάλη ποικιλία από υδρόφοβα ανιόντα,  και έτσι δρουν με την απομάκρυνση των προϊόντων φάσης ΙΙ στον εξωκυττάριο χώρο, όπου μπορούν να μεταβολίζονται ή να εκκρίνονται περαιτέρω. 

Η αποτοξίνωση των ενδογενών αντιδραστικών μεταβολιτών, όπως υπεροξείδια και δραστικές αλδεϋδες συχνά δεν μπορεί να επιτευχθεί με το σύστημα που περιγράφεται παραπάνω. Διαφορετικά ένζυμα αποτοξίνωσης συνήθως απαιτούνται για τον μεταβολισμό της κάθε ομάδας των ενδογενών τοξινών. Παραδείγματα αυτών των ειδικών συστημάτων αποτοξίνωσης είναι το σύστημα γλυοξαλάσης, η οποία ενεργεί για να διαθέσει την αντιδραστική αλδεΰδη μεθυλογλυοξάλη, και τα διάφορα αντιοξειδωτικά συστήματα που απομακρύνουν δραστικά είδη οξυγόνου.

Το λείο ενδοπλασματικό δίκτυο των κυττάρων του ήπατος είναι το κύριο όργανο του μεταβολισμού του φαρμάκου, αν και κάθε βιολογικός ιστός έχει κάποια ικανότητα να μεταβολίζει τα φάρμακα. Παράγοντες που ευθύνονται για την μεγάλη συμβολή του ήπατος στον μεταβολισμό φαρμάκων είναι ότι είναι ένα μεγάλο όργανο, και είναι το πρώτο όργανο στη διάχυση των χημικών ουσιιών που απορροφώνται στο έντερο, και υπάρχουν πολύ υψηλές συγκεντρώσεις των περισσότερων συστημάτων ενζύμων που μεταβολίζουν τα φάρμακα σε σχέση με άλλα όργανα. Αν ένα φάρμακο έχει ληφθεί με την γαστρεντερική οδό εισέρχεται στην ηπατική κυκλοφορία μέσω της πυλαίας φλέβας.

Άλλες περιοχές του μεταβολισμού των φαρμάκων περιλαμβάνουν τα επιθηλιακά κύτταρα του γαστρεντερικού σωλήνα, τους πνεύμονες, τα νεφρά και το δέρμα. Αυτές οι περιοχές είναι συνήθως υπεύθυνες για τις εντοπισμένες αντιδράσεις τοξικότητας.


Μεταβολικά ένζυμα που έχουν σημασία στην Ογκολογία

Φάσης Ι αντιδράσεις και υποστρώματα

  • Cytochrome P-450
  • CYPIA1:Βενζοπυρένιο
  • CYPIA2: Θεοφυλλίνη, καφεϊνη
  • CYP2B6: Κυκλοφωσφαμίδη
  • CYP2C8:Πακλιταξέλη
  • CYP2C9: Φαινυντοϊνη, ουαρφαρίνη
  • CYP2C19: Ομεπραζόλη, διαζεπάμη
  • CYP2D6: Κωδεϊνη, γρανισετρόνη
  • CYP2Ε1: Αιθανόλη
  • CYP3Α4: Ετοποσίδη, αλκαλοειδή της βίνκα, ιφοφωσφαμίδη, δοσεταξέλη, ιρινοτεκάνη
  • Ketoreductase: Ανθρακυκλίνες
  • Aldehydedehydrogenases: Αλδοφοσφαμίδη
  • Carboxylesterases: Ιρινοτεκάνη
  • Dihydropyriminidinedehydrogenase: Φλουοουρακίλη
  • Cytosinhdeaminase: Κυταραμπίνη

Φάσης ΙΙ αντιδράσεις και υποστρώματα

N-acetylation

  • NAT2: Ισονιαζίδη, αμοναφίδη

Glucoronidation

  • UGTA1: Χολερυθρίνη, SN38
  • UGT2Β7: Mορφίνη, επιρουμπικίνη
  • Methylotransferases: Μερκαπτοπυρίνη, αζαθειοπρίνη

Η αναγνώριση του μονοπατιού γλυκουρονιδίασης UGT1A1 που είναι υπεύθυνο για την κάθαρση του μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης είναι σημαντική. Μερικοί άνθρωποι έχουν έναν πολυμορφισμό στο ένζυμο που είναι υπεύθυνος για την ελάττωση της κάθαρσης του φαρμάκου και αύξηση της τοξικότητας.

Γι΄αυτό η χορήγηση φαρμάκων πρέπει να γίνεται εξατομικευμένα με είδος και δοσολογία βασιζόμενη όχι στην επιφάνεια σώματας, αλλά στη γενετική.

Τα ηπατικά ένζυμα που είναι υπεύθυνα για τις αντιδράσεις Φάσης Ι και Φάσης ΙΙ και προετοιμάζουν τους παράγοντες για την έκκριση από το ήπαρ και τους νεφρούς. Η ηπατική και νεφρική λειτουργία είναι σημαντική για την έκκριση των περισσότερων ογκολογικών φαρμάκων.

Όταν επιλέγονται οι δόσεις των φαρμάκων οι γιατροί, σήμερα, πρέπει να βασίζονται στην λειτουργία των ηπατικών ενζύμων και των επιπέδων κρεατινίνης για να εκτιμήσουν την λειτουργία των οργάνων. Επιπρόσθετα και άλλοι παράγοντες, όπως η κακή διατροφή και άλλα φάρμακα παίζουν ρόλο.


Η απέκκριση των ογκολογικών φαρμάκων

Δύο είναι οι βασικοί οδοί απέκκρισης των φαρμάκων:

Μέσω των νεφρών και μέσω του χοληφόρου αγωγού.

Οι γιατροί χρησιμοποιούν την ηπατική και νεφρική λειτουργία για να υπολογίσουν αν αυτά τα όργανα λειτουργούν καλά.

Η επιφάνεια μάζας σώματος χρησιμοποιείται για να ρυθμιστούν οι δόσεις λόγω της καλής συσχέτισης αυτής της μέτρησης με τον ρυμό σωληναριακής διήθησης GFR (Glomerular Filtration Rate).

Για μερικούς παράγοντες δεν ισχύει αυτό αλλά απαιτείται δόση βασισμένη στο AUC (Area Unter the Curve).

Υπολογισμός της δόσης Carboplatine

CALVERT FORMULA FOR CARBOPLATIN DOSING:
Total Dose (mg) = (target AUC) x (GFR + 25)

AUC = περιοχή κάτω από το στόχο συγκέντρωσης έναντι καμπύλης χρόνου σε mg / ml • min

GFR = μέτρηση με 51Cr-EDTA κάθαρσης της κρεατινίνης. Οι εκτιμήσεις του GFR χρησιμοποιούνται συχνά στην κλινική πράξη, ωστόσο, ορισμένα σημαντικά σημεία θα πρέπει να αναθεωρηθούν.

-Προηγουμένα θεραπευόμενοι ασθενείς με χημειοθεραπεία: AUC των 4-6 mg / ml • min

-Για τους ασθενείς που προηγουμένως δεν έχουν λάβει χημειοθεραπεία: AUC 7 (6-8) mg / ml • min ανά λεπτό έχει προταθεί όταν η Carboplatine χρησιμοποιείται μόνο της.

Συστάσεις προσαρμογής δόσης:

-Έλεγχος αιμοπεταλίων και γενικής κατάστασης είναι σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες για τη σοβαρότητα της μυελοκαταστολής σε ασθενείς που λαμβάνουν Carboplatine.

Αιμοπετάλια, Ουδετερόφιλα Προσαρμογή της Δόσης
> 100.000 αιμοπετάλια, > 2000 λευκά αιμοσφαίρια, 125% δόσης
50-100,000 αιμοπετάλια, 500 έως 2.000, λευκά αιμοσφαίρια, Δεν απαιτείται προσαρμογή
<50.000 αιμοπετάλια, <500, λευκά αιμοσφαίρια, 75% δόσης

-Η χρήση του τύπου Calvert σε ασθενείς με ρυθμό σπειραματικής διήθησης ή CrCl λιγότερο από 15 έως 20 ml / min δεν συνιστάται.

-Παράγοντες που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη εκτός από το ρυθμό σπειραματικής διήθησης για να καθοριστεί η ακριβής δοσολογία: προηγούμενη έκθεση σε χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία και η γενική κατάσταση της υγείας.

-Κάθαρση κρεατινίνης GFR
Cockcroft και Gault εξίσωση:
Άντρας: CrCl (ml / min) = (140 - ηλικία) x βάρος σε (kg) / (κρεατινίνη ορού x 72)
Γυναίκα: Πολλαπλασιάστε το παραπάνω αποτέλεσμα με το 0,85

Η αρχική εξίσωση Cockcroft και Gault χρησιμοποιεί το συνολικό σωματικό βάρος, όμως, η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη έκδοση αυτής της εξίσωσης ενσωματώνει το ιδανικό σωματικό βάρος (ΙΣΒ) ή το προσαρμοσμένο βάρος σώματος (ΠΣΒ)  σε παχύσαρκους ασθενείς, των οποίων το πραγματικό του βάρος είναι σημαντικά μεγαλύτερο.

Ιδανικό σωματικό βάρος (ΙΣΒ):
ΙΣΒ (άνδρες) = 50 kg + 2,3 x (ύψος [ίντσες] - 60)
ΙΣΒ (γυναίκες) = 45,5 kg + 2,3 x (ύψος [ίντσες] - 60)

Προσαρμοσμένο σωματικό βάρος (ΠΣΒ):
ABW (κιλά) = ιδανικό σωματικό βάρος + [0,4 x (Το πραγματικό σωματικό βάρος - ιδανικό βάρος σώματος)]
Jelliffe εξίσωση:
Άντρας: (98 - (0,8 x (ηλικία - 20)) / (κρεατινίνη ορού σε mg / dL)) x ασθενούς BSA*/1.73 Μ2
Γυναίκα: Πολλαπλασιάστε το παραπάνω αποτέλεσμα με το 0,9
*BSA = Body Surface Area

Πολλά φάρμακα πρέπει να ρυθμιστούν όσον αφορά τη δοσολογία σύμφωνα με τη νεφρική και ηπατική λειτουργία. Για παράδειγμα, η έκκριση της ιφωσφαμίδης και μεοτρεξάτης επηρεάζονται από την αλκαλοποίηση των ούρων λόγω της ασθενούς όξινης φύσης του και μετά τη χολική απέκκριση γίνεται επαναρρόφηση στο λεπτό έντερο λόγω της εντεροηπατικής κυκλοφορίας.

 


Τι θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την χορήγηση φαρμάκων

  • Οι γενετικοί πολυμορφισμοί στο μεταβολικό σύστημα ευθύνονται για την απρόσμενη τοξικότητα των φαρμάκων.
  • Η δυσλειτουργία των οργάνων και τα συνοδά φάρμακα μπορούν συγχρόνως να ελεγχθούν.
  • Πολλοί παράγοντες δεσμεύονται με πρωτεϊνες και τα επίπεδα των πρωτεϊνών επηρεάζουν την κάθαρση των φαρμάκων.
  • Άλλη σημαντική παρατήρηση είναι η ύπαρξη ασκιτικής και πλευριτικής συλλογής γιατί πολλά φάρμακα συσσωρεύονται στον 3ο χώρο.
  • Επίσης μερικά φάρμακα, όπως η φλουορακίλη έχουν διαφορετικό μηχανισμό δράσης όταν δίνονται bolus από ότι όταν δίνονται σε συνεχή έγχυση.
  • Ακόμη, ησυχνότητα χορήγησης των φαρμάκων έχει σχέση με τις ανεπιθύμητες ενέργειες π.χ. gemcitabine όταν δίνεται σε εβδομαδιαίες δόσις κάνει μυελοκαταστολή.
  • Τέλος πρέπει να γνωρίζουν οι ογκολόγοι πια φάρμακων έχουν ενεργούς μεταβολίτες. Μάλιστα μερικά φάρμακα όπως η φλουορακίλη και η ιρινοτεκάνη, σήμερα, είναι προφάρμακα και πρέπει να μετατραπούν σε ενεργούς μεταβολίτες.

 


Ογκολογικά φάρμακα που σχηματίζουν ενεργούς μεταβολίτες

Αλκυλιωτικοί παράγοντες (κυκλοφωσφαμίδη, ιφωσφαμίδη, προκαρβαζίνη, δακαρβαζίνη, τεμοζολαμίδη, εξαμεθυλμελαμίνη. θειοτέπα), ανθρακυκλινες (δοξορουμπικίνη, ιδαρουμπικίνη, επιρουμπικίνη), Καμπτοθεκίνες (Ιρινοτεκάνη), Αντιμεταβολίτες (τεγκαφούρη, ουρακίλη και φλουορακίλη, μεθοτρεξάτη και 6-μερκαπτοπουρίνη), Αντοιστρογόνα (ταμοξιφένη), Ρετινοειδή (all trans ρετνοϊκό οξύ), Αναλγητικά (μορφίνη, κωδεϊνη, υδροκωδόνη)

Διαβάστε, επίσης,

Φάρμακα και ηλικιωμένοι

Γιατί τα χημειοθεραπευτικά δεν λειτουργούν

Πολυφαρμακευτική αντοχή

Ηπατική αρτηριακή έγχυση Nab-πακλιταξέλης σε ηπατική μεταστατική νόσο

Φαρμακογενομική

Γιατί οι χημειοθεραπείες δεν είναι αποτελεσματικές

Πρόβλεψη ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων

Που μπορεί να εφαρμοστεί το μοριακό προφίλ

Θεραπεία του καρκίνου εξατομικευμένα

Μοριακό προφίλ του όγκου

Η μεγάλη υπόθεση για τη θεραπεία του καρκίνου

Οι θυμωμένοι επιζήσαντες από καρκίνο

Αρχές χημειοθεραπείας του καρκίνου

Γλουταθειόνη

Σημαντικές πληροφορίες για τα συμπληρώματα γλουταθειόνης

Θεραπεία του καρκίνου εξατομικευμένα

Μοριακό προφίλ του όγκου

Η Ρ-γλυκοπρωτεΐνη υπεύθυνη για την αντίσταση του καρκίνου στη θεραπεία

www.emedi.gr
Γράφει η
Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD
Διαβάστε περισσότερα για την Σάββη Μάλλιου Κριαρά

 


 

Διαβάστηκε 2007 φορές Τελευταία τροποποίηση στις Σάββατο, 19 Ιουλίου 2014 16:42
Σαββούλα Μάλλιου Κριαρά

Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.