Κυριακή, 22 Μαρτίου 2015 12:14

Ελπιδοφόρα στοχευμένη θεραπεία για τον καρκίνο

Γράφτηκε από την
Βαθμολογήστε αυτό το άρθρο
(0 ψήφοι)

Έλληνες επιστήμονες ασχολούνται με τα ογκογονίδια

Γράφει

η Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδ. Παθολόγος-Ογκολόγος, PhD, MD

Οι στοχευμένες θεραπείες δίνουν πολλές ελπίδες στους καρκινοπαθείς.

Μια νέα θεραπεία από του στόματος που δεν έχει παρενέργειες που στοχεύει πολλούς διαφορετικούς καρκίνους και σε όλα τα στάδια ανακάλυψαν Έλληνες ερευνητές του ΙΙΒΕΑΑ (Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών της Ακαδημίας Αθηνών.

Η συγκεκριμένη θεραπεία στοχεύει ένα συγκεκριμένο σημείο ογκογένεσης.

Είναι γνωστό ότι τα καρκινικά κύτταρα αξιοποιούν γονίδια για να ξεφύγουν από τους μηχανισμούς καταστολής που διαθέτει ο ανθρώπινος οργανισμός για να εξασφαλίσουν τον ανεμπόδιστο πολλαπλασιασμό τους.


Το ογκογονίδιο MYC

Το ογκογονίδιο MYC κωδικοποιεί για έναν μεταγραφικό παράγοντα, μια πρωτεϊνη η οποία συνδεόμενη στο DNA μπορεί να ενεργοποιεί χιλιάδες γονίδια.

Το ογκογονίδιο αυτό είναι γνωστό από το 1981 και παίζει ρόλο σε πολλές παθολογικές και φυσιολογικές διαδικασίες.

Το MYC είναι καθοριστικό για την ταυτότητα των βλαστικών κυττάρων, παίζει ρόλο στην εμβρυογένεση, στην ομοιόσταση ιστών και στην γήρανση. Ακόμα, παίζει ρόλο στην παθοφυσιολογία του καρκίνου, της φλεγμονής και στις καρδιοαγγειακές νόσους.

Το MYC είναι το συχνότερα πολλαπλασιαζόμενο γονίδιο στους όγκους και μεταλλάξεις του παρατηρούνται σε καρκίνο του μαστού, του πνεύμονα και του παγκρέατος.

Υπερέκφραση του γονιδίου MYC υπάρχει σε 30% των όγκων και χρησιμοποιείται ως προγνωστικός δείκτης για την επιθετικότητα του όγκου, είναι δηλαδή κακός προγνωστικός παράγοντας.

Ο έλεγχος της δραστικότητας του MYC αποτελεί αντικείμενο των μοριακών ογκολόγων.

To Myc (c-Myc) είναι ένα ρυθμιστικό γονίδιο το οποίο κωδικοποιεί έναν παράγοντα μεταγραφής. Η πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από αυτό το γονίδιο είναι μία πολυλειτουργική, πυρηνική φωσφοπρωτεΐνη που παίζει ένα ρόλο στην πρόοδο του κυτταρικού κύκλου, στην απόπτωση και τον κυτταρικό μετασχηματισμό. 

Μία μεταλλαγμένη εκδοχή του Myc βρίσκεται σε πολλούς καρκίνους, η οποία κάνει το Myc να υπερεκφράζεται. Αυτό οδηγεί στην ανεξέλεγκτη έκφραση πολλών γονιδίων, μερικά από τα οποία εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, και έχει ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό του καρκίνου (λέμφωμα Burkitt, καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας, καρκίνο του παχέος εντέρου, καρκίνο του μαστού, του πνεύμονα και του στομάχου).

Το Myc συνεπώς θεωρείται ως μια πολλά υποσχόμενη στοχευμένη θεραπεία για τον καρκίνο

Στο ανθρώπινο γονιδίωμα, το Myc βρίσκεται στο χρωμόσωμα 8 και πιστεύεται ότι ρυθμίζει την έκφραση του 15% όλων των γονιδίων, μέσω δέσμευσης σε αλληλουχίες υπερέκφρασης(Ε-boxes) και της πρόσληψη ακετυλοτρανσφερασών της  ιστόνης. Αυτό σημαίνει ότι εκτός από το ρόλο του ως κλασικού παράγοντα μεταγραφής, το Myc λειτουργεί, επίσης, για τη ρύθμιση της δομής της χρωματίνης ρυθμίζοντας την ακετυλίωση ιστονών σε γονίδια.

Το γονίδιο myc πρωτοανακαλύφθηκε σε ασθενείς με λέμφωμα Burkitt. Σε λέμφωμα Burkitt, τα καρκινικά κύτταρα εμφανίζουν χρωμοσωμικές μετατοπίσεις,  8. Κλωνοποίηση του σημείου ρήξεως των χρωμοσωμάτων σύντηξης αποκάλυψε ένα γονίδιο που είναι παρόμοιο με το ιικό ογκογονίδιο μυελοκυτομάτωσης (v-Μγο). Έτσι, το κυτταρικό γονίδιο ονομάστηκε C-Μγc.

H πρωτεϊνη Myc ανήκει στην οικογένεια των παραγόντων μεταγραφής, η οποία περιλαμβάνει, επίσης, τα Ν-Μγc και L-Myc γονίδια. Η οικογένεια myc των παραγόντων μεταγραφής περιέχουν τον bHLH / LZ (βασική έλικα-βρόχος-έλικα λευκίνης) τομέα. Η πρωτεΐνη myc, μέσω της περιοχής του bHLH μπορεί να δεσμεύεται με το DNA, ενώ ο τομέας  λευκίνης επιτρέπει το διμερισμό με τον Max, που είναι ένας άλλος παράγοντας μεταγραφής bHLH.

Το Myc mRNA περιέχει μία IRES (εσωτερική θέση εισόδου ριβοσώματος), που επιτρέπει στο RNA να μεταφράζεται σε πρωτεΐνη όταν η εξαρτώμενη μετάφραση 5 αναστέλλεται, όπως κατά τη διάρκεια της ιικής μόλυνσης.

Λειτουργία της Myc πρωτεϊνης

Η πρωτεϊνη Myc είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που ενεργοποιεί την έκφραση πολλών γονιδίων μέσω της σύνδεσης σε συναινετικές αλληλουχίες (Enhancer Box ακολουθίες ή Ε-Boxes) και την πρόσληψη ακετυλοτρανσφερασών. Μπορεί, επίσης, να λειτουργήσει ως μεταγραφικός καταστολέας. Δια συνδέσεως του παράγοντα μεταγραφής Miz-1 και μετατόπιση του p300 συνενεργοποιητή, αναστέλλει την έκφραση του γονιδίου Miz-1. Επιπλέον, το myc έχει άμεσο ρόλο στον έλεγχο της αντιγραφής του DNA. 

Ο Myc ενεργοποιείται από διάφορα μιτογόνα σήματα όπως Wnt, Shh και EGF (μέσω του ΜΑΡΚ/ΕRΚ μονοπατιού). Τροποποιώντας την έκφραση των γονιδίων-στόχων, γίνεται ενεργοποίηση του Myc και αυτό έχει σαν αποτέλεσμα πολλές βιολογικές επιδράσεις. Η πρώτη βιολογική επίδραση που ανακαλύφθηκε ήταν η ικανότητά του να οδηγεί σε πολλαπλασιασμό των κυττάρων (ρυθμίζει προς τα πάνω τις κυκλίνες, και το p21 το ρυθμίζει προς τα κάτω), αλλά παίζει επίσης έναν πολύ σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης (ρυθμίζει προς τα πάνω το ριβοσωμικό RNA και τις πρωτεϊνες), την απόπτωση (ρυθμίζει προς τα κάτω το Bcl-2), τη διαφοροποίηση, και την αυτοανανέωση των βλαστικών κυττάρων.

Το Myc είναι ένα πολύ ισχυρό πρωτοογκογονίδιο και υπερεκφράζεται σε πολλούς τύπους καρκίνων. Η υπερέκφραση Myc διεγείρει τα γονίδια ενίσχυσης, πιθανώς μέσω υπερ-αναδιπλασιασμού του DNA. Το  Myc πολλαπλασιάζει τα Β κύτταρα. Το c-Myc προκαλεί την έκφραση του γονιδίου AEG-1 ή MTDH.

Το Myc-nick

Το Myc-nick είναι μια κυτταροπλασματική μορφή του Myc που παράγεται από μερική πρωτεολυτική διάσπαση του πλήρους μήκους των c-Myc και Ν-Myc. Η διάσπαση Myc προκαλείται από την οικογένεια καλπαΐνης του κυτοσολίου πρωτεασών και εξαρτάται από το ασβέστιο.

Η διάσπαση του Myc με καλπαΐνες ενισχύεται υπό συνθήκες που απαιτούν την ταχεία προς τα κάτω ρύθμιση των επιπέδων myc, όπως κατά τη διάρκεια της τελικής διαφοροποίησης. Κατά τη διάσπαση, το Ο-άκρο του Μγc (που περιέχει τον τομέα δέσμευσης DNA) είναι υποβαθμισμένo, ενώ στο Myc-nick, το Ν-τερματικό τμήμα των 298-υπολειμμάτων παραμένει στο κυτταρόπλασμα. To Myc-nick περιέχει πεδία σύνδεσης για τις ακετυλοτρανσφεράσες ιστόνης και για τις λιγκάσες ουβικιτίνης. Οι λειτουργίες του Myc-nick είναι ότι ρυθμίζουν την κυτταρική μορφολογία, τουλάχιστον εν μέρει, μέσω αλληλεπίδρασης με τις ακετυλοτρανσφεράσες που προωθούν την ακετυλίωση της α-τουμπουλίνης. Η έκτοπη έκφραση του Myc-nick επιταχύνει τη διαφοροποίηση των δεσμευμένων μυελοβλαστών σε μυϊκά κύτταρα. Εκτός από την πρώιμη γονιδιακή απόκριση, το Myc ρυθμίζει προς τα πάνω την έκφραση όλων των γονιδίων. Επιπλέον, η προς τα πάνω ρύθμιση δεν είναι γραμμική. Η αδρανοποίηση του SUMO που είναι ένζυμο ενεργοποίησης (SAE1 / SAE2) σε υπερδραστηριότητα του Myc οδηγεί σε μιτωτική καταστροφή και θάνατο των κυττάρων σε καρκίνο. Ως εκ τούτου, οι αναστολείς SUMO είναι μια πιθανή θεραπεία για τον καρκίνο. 

Η ενίσχυση του γονιδίου MYC βρέθηκε και σε σημαντικό αριθμό επιθηλιακών καρκίνων των ωοθηκών. Η ενίσχυση του Myc εμφανίζεται, όμως και σε διάφορους τύπους καρκίνου, όπως του μαστού, του παχέος εντέρου, του παγκρέατος, του στομάχου, και της  μήτρας.

Στην πειραματική διαδικασία του μετασχηματισμού των φυσιολογικών κυττάρων σε καρκινικά κύτταρα, το γονίδιο MYC μπορεί να συνεργαστεί με το γονίδιο RAS. 

Κατά την ανακάλυψη του γονιδίου myc, διαπιστώθηκε ότι τα χρωμοσώματα που μετατοπίζονται στο χρωμόσωμα 8 περιείχαν γονίδια ανοσοσφαιρίνης. Οι ενισχυτές που οδηγούν συνήθως σε έκφραση των γονιδίων ανοσοσφαιρίνης οδηγούν και σε υπερέκφραση του Μγc πρωτο-ογκογονιδίου σε κύτταρα λεμφώματος. Το γονίδιο myc υπό τον έλεγχο του ενισχυτή IgM της βαριάς αλυσίδας προκαλεί, κυρίως, λεμφώματα.

Η υπερέκφραση του Myc προκαλεί ογκογένεση, που απεικονίζεται από την δραστικότητα του Myc ογκογονιδίου.

Αλληλεπιδράσεις του Myc  με άλλα γονίδια: ACTL6A, BRCA1, Bcl-2, Cyclin T1, Dnmt3a, EP400, GTF2i, HTATIP, let -7, MAPK1, MAPK8, MAX, MLH1, MYCBP2, MYCBP, ΕΙΜ, NFYB, NFYC, P73, PCAF, PFDN5, RuvB-like 1, SAP130, SMAD2, Smad3, SMARCA4, SMARCB1, SUPT3H, TIAM1, TADA2L, TAF9, TFAP2A, TRRAP, ΥΥ1 και ZBTB17. 

Η μελέτη από τους Έλληνες ερευνητές έγινε σε γενετικά τροποποιημένα ποντίκια που είχαν το μεταλλαγμένο γονίδιο KRAS κι εμφανίζουν καρκίνο σε μικρό χρονικό διάστημα. Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου KRAS στους όγκους είναι και αυτός κακός προγνωστικός δείκτης. Μετά και από την πιστοποίηση και της παρουσίας του ογκογονιδίου MYC διερευνήθηκε η σημασία του. Όταν τα γονίδια MYC εξαλειφθούν το ογκογονίδιο KRAS αν και παρόν δεν μπορεί να δράσει και ο καρκίνος εμφανίζεται πολύ αργότερα.

Το χάπι MYCRO3

To χάπι παρεμποδίζει την δράση του ογκογονιδίου MYC και είναι μικρό μόριο, που παραμένει στην κυκλοφορία για μεγάλο χρονικό διάστημα και μπορεί να δράσει. Το φάρμακο δεν έχει παρενέργειες και σμικρύνει θεαματικά τους όγκους. Η μελέτη έγινε με PET/CT SCAN και το φάρμακο είναι δραστικό σε όλους τους όγκους που υπερεκφράζουν το MYC.

Διαβάστε, επίσης,

Τα καρκινικά μονοπάτια της απόπτωσης

Λέμφωμα Burkitt

Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία

Τα καρκινικά μονοπάτια των σαρκωμάτων

Τo καρκινικό μονοπάτι

Ογκογονίδια

Πολλαπλούν μυέλωμα

Πρωτογενής πρόληψη καρκίνου του μαστού

Καρκίνος της γλώσσας

www.emedi.gr

Γράφει η
Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

Διαβάστε περισσότερα για την Σάββη Μάλλιου Κριαρά

 

 

Διαβάστηκε 1851 φορές Τελευταία τροποποίηση στις Κυριακή, 22 Μαρτίου 2015 19:29
Σαββούλα Μάλλιου Κριαρά

Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.