Παρασκευή, 26 Ιουνίου 2015 09:11

Θεραπεία του πόνου σε καρκίνο στα οστά

Γράφτηκε από την
Βαθμολογήστε αυτό το άρθρο
(2 ψήφοι)

Αναλγητικά για τον πόνο στα οστά σε μεταστατικό ή πρωτοπαθή καρκίνο των οστών

Γράφει η 

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD,PhD

Ο πόνος από τις οστικές μεταστάσεις ή ακόμα και ο πόνος από τον πρωτοπαθή καρκίνο των οστών απαιτεί υψηλές δόσεις οποιοειδών και εμπλέκεται με βασανιστικό οξύ πόνο που συνοδεύει κάθε κίνηση.

Τα κορτικοστερεοειδή και τα μη στερεοειδή αντιφλεγμονώδη δρουν μέσω της αντιφλεγμονώδουςς δράσης τους.

Τα 3ης και 4ης γενιάς διφωσφονικά δίνονται και έχουν καλό αναλγητικό αποτέλεσμα ρυθμίζοντας την ανοσολογική απόκριση στην οστεόλυση. Σε κάποιους ασθενείς μέσα σε λίγες ημέρες παρατηρείται ανακούφιση του πόνου, λόγω της επανασβεστοποίησης που διαρκεί αρκετούς μήνες.

Ο οξύς πόνος μπορεί να ανακουφιστεί με NR μορφίνη, υδρομορφίνη ή φεντανύλη διαβλεννογονική από το στόμα σε επαρκείς δόσεις.

Σε επιλεγμένες περιπτώσεις η ακτινοβολία, η εφαρμογή ραδιοϊσοτόπων, οι κορσέδες, οι ζώνες και άλλα ορθοπαιδικά υλικά είναι χρήσιμα.


Οι μεταστάσεις οστών είναι μια συχνή επιπλοκή του καρκίνου και ο πιο συχνός τύπος του πόνου που σχετίζεται με τον καρκίνο.

Σε προχωρημένο καρκίνο του μαστού και του προστάτη, εμφανίζονται σε μέχρι το 70% των περιπτώσεων. Στον καρκίνο του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, του στομάχου, της ουροδόχου κύστης, της μήτρας, του ορθού, ή του καρκίνου του νεφρού, ο επιπολασμός κυμαίνεται μεταξύ 15% έως 30%. Ενώ οι περισσότεροι ασθενείς με οστικές μεταστάσεις έχουν πόνο στα οστά, ορισμένοι ασθενείς εμφανίζουν και άλλες επιπλοκές, όπως νευρολογική δυσλειτουργία από δευτερογενή συμπίεση των νεύρων στη σπονδυλική στήλη ή στη βάση του κρανίου. 

Υπάρχει μια μεγάλη ποικιλία υποδοχέων που ανιχνεύουν επιβλαβή ερεθίσματα. Ο βανιλλοειδής υποδοχέας 1 (VR1) ανιχνεύει θερμότητα, πρωτόνια (οξύτητα), και  μεταβολίτες λιπιδίων. Οι δίαυλοι ιόντων ανταποκρίνονται σε μηχανικά ερεθίσματα. Οι πουρινεργικοί υποδοχείς αντιδρούν στην τριφωσφορική αδενοσίνη (ΑΤΡ) και την διφωσφορική αδενοσίνη (ADP). Ένας αυξανόμενος αριθμός άλλων υποδοχέων ανταποκρίνεται σε μόρια, όπως κυτοκίνες, ισταμίνη, σεροτονίνη, παράγοντες ανάπτυξης νεύρων, προσταγλανδίνες, και ενδοθηλίνες. Η παρατεταμένη διέγερση αυτών των νευρικών ινών παράγει μεταβολές που συμβάλλουν στη μείωση των ορίων ενεργοποίησης. Αυτή η διαδικασία είναι γνωστή ως περιφερική ευαισθητοποίηση, η υποκείμενη αιτία της υπεραλγησίας (ήπιο επιβλαβές ερέθισμα εκλαμβάνεται ως εξαιρετικά επώδυνο) και της αλλοδυνίας (ερέθισμα που θα έπρεπε κανονικά να θεωρηθεί ως μη-επιβλαβές γίνεται αντιληπτό ως επιβλαβές), που είναι το σήμα κατατεθέν του νευροπαθητικού πόνου.


Η ανίχνευση με αισθητήριους νευρώνες των επιβλαβών ερεθισμάτων που παράγονται από όγκους.

Οι αλγοϋποδοχείς χρησιμοποιούν αρκετούς διαφορετικούς τύπους υποδοχέων για τον εντοπισμό και την μετάδοση σημάτων για επιβλαβή ερεθίσματα που παράγονται από τα καρκινικά κύτταρα ή από το μικροπεριβάλλον του όγκου. Οι βανιλλοειδείς υποδοχείς 1 (VR1) ανιχνεύουν εξωκυτταρικά πρωτόνια (Η +) που παράγονται από τα καρκινικά κύτταρα, ενώ οι υποδοχείς ενδοθηλίνης-Α (ETAR) ανιχνεύουν ενδοθηλίνες (ΕΤ) που απελευθερώνονται από τα καρκινικά κύτταρα. Τα κανάλια ιόντων (DRASIC) ανιχνεύουν μηχανικά ερεθίσματα από την ανάπτυξη του όγκου. Άλλους υποδοχείς που εκφράζονται από τους αισθητικούς νευρώνες περιλαμβάνουν τους υποδοχείς προσταγλανδίνης (ΕΚ), που ανιχνεύουν την προσταγλανδίνη Ε2 (PGE2) που παράγεται από τα καρκινικά και φλεγμονώδη κύτταρα (μακροφάγα). Ο αυξητικός παράγοντας νεύρων (NGF) που απελευθερώνεται από τα μακροφάγα συνδέεται με τον υποδοχέα κινάσης τυροσίνης TrkA, ενώ το εξωκυτταρικό ΑΤΡ προσδένεται στον Ρ2Χ3 πουρινεργικό υποδοχέα. Η ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων αυξάνει την διεγερσιμότητα των υποδοχέων, επάγει την φωσφορυλίωση των διαύλων νατρίου (αντλία Na +) και μειώνει το όριο που απαιτείται για τη διέγερση. 

Οι όγκοι αποτελούνται από πολλούς τύπους κυττάρων, από κακοήθη, αλλά και φλεγμονώδη διαμεσολαβητικά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως μακροφάγα και λεμφοκύτταρα/ Κάθε φάρμακο ανταγωνίζΕται τα προϊόντα της φλεγμονής. Οι όγκοι είναι επίσης όξινοι, ιδιαίτερα οι ενεργοποιημένοι οστεοκλάστες που κάνουν οστεόλυση. Τα διφωσφονικά επάγουν την απόπτωση οστεοκλαστών και χρησιμοποιούνται τώρα ως παράγοντες για τη διαχείριση των επώδυνων μεταστάσεων των οστών. Η ανάπτυξη του όγκου ενεργοποιεί τα μηχανικά ευαίσθητα κανάλια ιόντων με διάταση των νευρικών ινών, συχνά παγιδεύοντας αυτές και πιθανώς προκαλώντας παρεκκλίνουσα αναγέννηση, μια συχνή πορεία του νευροπαθητικού μετασχηματισμού, όπου στοχεύουν τα νευροπαθητικά φάρμακα.

Ένα άλλο φαινόμενο που παρατηρείται στον πόνο του καρκίνου είναι η εκτεταμένη αναδιοργάνωση των νευροχημικών στα τμήματα του νωτιαίου μυελού των πρωτοταγών προσαγωγών νευρώνων. Αυτοί οι νευρώνες ενισχύουν και διαιωνίζουν την αντίληψης του πόνου ή  κάνουν κεντρική ευαισθητοποίηση κι εδώ έχουν ρόλο τα νευροτροποιητικά φάρμακα.


Αξιολόγηση του πόνου

Η  λεπτομερής φυσική εξέταση, και οι κατάλληλες απεικονιστικές μελέτες.

Το ιστορικό πόνου θα πρέπει να περιλαμβάνει μια περιγραφή του πόνου, την έναρξη, την ακτινοβολία του, τους παράγοντες που προκαλούν ανακούφιση. Υπάρχουν και κλίμακες αξιολόγησης του πόνου.

Διάφοροι παράγοντες μπορεί να βοηθήσουν το γιατρό στην αξιολόγηση του πόνου:

(1) Ο μεταστατικός πόνος στα οστά έχει μια σταδιακή έναρξη, γίνεται σταδιακά πιο σοβαρός, και συνήθως επιδεινώνεται το βράδυ ή με το βάρος.

(2) Η συντριπτική πλειοψηφία των μεταστάσεων στα οστά προέρχονται από καρκίνο του μαστού, του πνεύμονα, του προστάτη, του θυρεοειδούς, και του νεφρού.

(3) Οι πιο κοινές θέσεις εξάπλωσης στο σκελετό είναι η σπονδυλική στήλη, η λεκάνη, τα πλευρά, το κρανίο, ο βραχίονας, και τα μακρά οστά των ποδιών.

(4) Το 80% των μεταστάσεων στα σπονδυλικά σώματα συμβαίνουν πιο συχνά στη θωρακική περιοχή της σπονδυλικής στήλης, στην οσφυοϊερή περιοχή και τέλος, στον αυχένα.

(5) Ο πόνος  στην ινιακή ή αυχενική περιοχή ακτινοβολεί στο οπίσθιο κρανίο και επιτείνεται από την κάμψη του αυχένα και μπορεί να σχετίζεται με την καταστροφή άτλαντα (C1) των οστών.

(6) Ο πόνος στη μεσοπλάτια περιοχή θα μπορούσε να σχετίζεται με το σύνδρομο C7-T1 από την εισβολή του όγκου σε αυτούς τους σπονδύλους.

(7) Ο πόνος στο λαγόνιο ακρολοφία ή ο ιερολαγόνιος μπορεί να προέρχονται από το Τ12 ή L1 επίπεδο, ενώ ο πόνος στον γλουτό ή οπίσθιο μηρό που αυξάνει όταν ξαπλώνει ο ασθενής και ανακουφίζεται όταν στέκεται θα μπορούσε να είναι ένας πόνος από τα ιερά τμήματα.

(8) Ο πόνος ο ταχύς που εκπέμπει γύρω από το στήθος ή την κοιλιά θα μπορούσε να δείχνει μια επισκληρίδιο συμπίεση που αντιπροσωπεύει μια ογκολογική / νευρολογική κατάσταση έκτακτης ανάγκης. Η συμπίεση του νωτιαίου μυελού συνήθως συνοδεύεται από απώλεια αισθήσεων, μη φυσιολογικά αντανακλαστικά, αδυναμία, και δυσλειτουργία του αυτόνομου συστήματος.

(9) Ο πόνος στη βουβωνική χώρα ή στο γόνατο μπορεί να προέρχεται από το ισχίο.

Ο χαρακτήρας του πόνου στα οστά από μετάσταση μπορεί να είναι σωματικός (μυοσκελετικός), νευροπαθητικός που προκαλείται από νευρική βλάβη ή ερεθισμό από την εισβολή του όγκου ή μικτός που είναι πιο συχνός.

Η μαγνητική τομογραφία (MRI) είναι η πιο ακριβής μέθοδος απεικόνισης για την ανίχνευση πρώιμα των σκελετικών μεταστάσεων. Η υπολογιστική τομογραφία (CT) σάρωσης μπορούν να χρησιμοποιηθεί για ασθενείς οι οποίοι δεν μπορούν να ανεχθούν την MRI ή που δεν είναι υποψήφιοι για MRI (όπως εκείνοι που έχουν μεταλλικά εμφυτεύματα ή  διεγέρτη του νωτιαίου μυελού ή βηματοδότη). Το σπινθηρογράφημα οστών είναι χρήσιμο για τον προσδιορισμό της έκτασης των βλαβών στα οστά σε όλο το σώμα.


Τα φάρμακα για τον πόνο του καρκίνου

  • Τα απλά αναλγητικά

Παυσίπονα, όπως η ασπιρίνη, η ακεταμινοφαίνη και η ιβουπροφαίνη.

  • Τα οπιοειδή

Ασθενή οπιοειδή (που προέρχονται από το όπιο), όπως κωδεΐνη
Ισχυρά οπιοειδή φάρμακα, όπως η μορφίνη, η οξυκωδόνη, η υδρομορφόνη, η φεντανύλη, η μεθαδόνη και η οξυμορφόνη.

Το πρώτο βήμα είναι να βελτιστοποιηθεί η δοσολογία του οπιοειδούς. Σε δυσφαγία, τα φάρμακά του πρέπει να χορηγούνται παρεντερικά. Δυσφαγία μπορεί να συμβεί στο τελικό στάδιο της ασθένειας με απώλεια  συνείδησης ή γενική αδυναμία. Η προσωρινή δυσφαγία μπορεί να οφείλεται σε καντιντίαση οισοφάγου.

Αλγόριθμος για την εναλλαγή οπιοειδών

-Έξι δισκία 80-mg οξυκωδόνης SR-Sustained Release κάθε 24 ώρες που ισούται με 480 mg. Προσθέστε 5 δισκία των 20 mg οξυκωδόνης IR-Immediate Release, κάθε 24 ώρες, το οποίο ισούται με 100 mg. Το σύνολο είναι 580 mg οξυκωδόνης κάθε 24 ώρες. Η ισοδύναμη δόση μορφίνης για τα 580 mg οξυκωδόνης ανά 24 ώρες είναι 1160 mg μορφίνης κάθε 24 ώρες.

-Η υδρομορφόνη επιλέγεται για να ελαχιστοποιηθεί O υποδόρια (SC) όγκος υγρού. Ο υπολογισμός γίνεται ως εξής: 1.160 ÷ 5 = 232. Μετατροπή των 1160 mg μορφίνης είναι 232 mg υδρομορφόνης. Η δόση υδρομορφόνη μειώνεται κατά 25%, σε ευαισθησί σε αυτό το οπιοειδές. Το σύνολο είναι 174 mg υδρομορφόνης κάθε 24 ώρες, με στρογγυλοποίηση στα 180 mg κάθε 24 ώρες. Όταν χορηγείται SC υποδορίως  η δόση 180-mg υποδιπλασιάζεται και ισούται με 90 mg υδρομορφόνης ανά 24 ώρες και είναι 4 mg / h SC υδρομορφόνης (στρογγυλοποίηση από 3,75 mg). Τα 4 mg υδρομορφόνης υποδορίως μπορεί να δίνονται και κάθε 20 λεπτά. Με αυτή την τακτική ο πόνος μειώνεται στο 5 σε μια κλίμακα 10. Ωστόσο, το βέλτιστο επίπεδο του πόνου πρέπει να είναι 1-2 σε μια κλίμακα 10 και ο ασθενής δεν θα είναι σε θέση να κάθεται άνετα.

Επικουρικά φάρμακα για τον πόνο από καρκίνο των οστών

Τα επικουρικά φάρμακα για τον πόνο θα βελτιώσουν τη διαχείριση του πόνου και θα μειώσουν την τοξικότητα των οπιοειδών, όταν αυτά χορηγούνται σε υψηλές δόσεις. 

  • Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα

Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα είναι πιο χρήσιμα σε έναν ασθενή με μέτριο πόνο στα οστά που είναι σε θέση να ανεχθεί τα από του στόματος φάρμακα. Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται από αδύναμους ηλικιωμένους, ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ή προηγούμενο πεπτικό έλκος, ή σε εκείνους οι οποίοι δεν ήταν σε θέση να τα ανεχθούν στο παρελθόν.

  • Στεροειδή

Τα στεροειδή είναι η επιλογή για την βραχυπρόθεσμη ανακούφιση από τον πόνο των οστών, καθώς αυτά μπορεί να δοθούν παρεντερικά για 24 έως 48 ώρες. Μία δόση από 4 έως 16 mg δεξαμεθαζόνης χρησιμοποιείται τυπικά στην παρηγορητική αντιμετώπιση του πόνου. Επειδή, η δεξαμεθαζόνη έχει μακρά ημιζωή, μία ημερήσια δόση δίδεται το πρωί και είναι λιγότερο πιθανό αυτή να προκαλέσει αϋπνία. Εάν απαιτείται γρήγορος έλεγχος του πόνου, ξεκινήστε με υψηλότερη δόση για να έχετε το επιθυμητό αποτέλεσμα. Όταν ο πόνος ελέγχεται, η δόση μπορεί να τιτλοποιηθεί προς τα κάτω προς τη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση. Η δόση θα πρέπει να μειωθεί προοδευτικά σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας, λόγω των πιθανών παρενεργειών, όπως η ψύχωση. Ο μηχανισμός δράσης των κορτικοστεροειδών εμποδίζει τη σύνθεση των κυτοκινών που συμβάλλουν τόσο αίσθηση του πόνου όσο και της φλεγμονής. Ο ρόλος των κορτικοστεροειδών στη θεραπεία της συμπίεσης του νωτιαίου μυελού είναι γνωστή. Όταν υπάρχει υποψία για συμπίεση του νωτιαίου μυελού, οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με κορτικοστεροειδή και να αξιολογούνται με MRI όλης της σπονδυλικής στήλης ή μυελογραφία μέσα σε 24 ώρες. Ακτινοθεραπεία ή χειρουργική αποσυμπίεση πρέπει μέσα σε 24 ώρες από τη διάγνωση της συμπίεση του νωτιαίου μυελού. 8 mg δεξαμεθαζόνης χορηγούνται αμέσως πριν την παρηγορητική ακτινοθεραπεία για να μειώσουν τη συχνότητα των υποτροπών του πόνου κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο ημερών αμέσως μετά την ακτινοθεραπεία. 

  • Τα διφωσφονικά

Όλα τα από του στόματος διφωσφονικά  ελάχιστα απορροφούνται από το έντερο και έχουν μικρή επίδραση στις εγκατεστημένες οστικές μεταστάσεις. Τα διφωσφονικά σχηματίζουν 3-διάστατη δομή που συμπλοκοποιεί το ασβέστιο (Ca ++). Κατά συνέπεια, έχουν ισχυρή συγγένεια για τα οστά και χρησιμοποιούνται εκτεταμένα σε συνθήκες επαναρρόφησης του οστού από τους οστοκλάστες, όπως σε οστεόλυση. Τα διφωσφονικά συγκεντρώνονται σε σημεία ενεργούς αναδιαμόρφωσης και η αντιαπορροφητική δράση τους οφείλεται στην άμεση ανασταλτική δράση στους οστεοκλάστες και όχι σε φυσικοχημικές επιδράσεις. Η δράση κατά την επαναρρόφηση πιστεύεται ότι περιλαμβάνει 2 κύριους μηχανισμούς: απόπτωση οστεοκλαστών και αναστολή των συστατικών της βιοσυνθετικής οδού της χοληστερόλης.

Τα διφωσφονικά μπορούν να διαιρεθούν σε 3 γενιές. Τα διφωσφονικά τρίτης γενιάς (π.χ., το ζολεδρονικό οξύ) είναι 10 000 φορές πιο ισχυρά από ό, τι τα πρώτης γενιάς. Εξήντα έως 90 mg pamidronate (διφωσφονικό δεύτερης γενιάς) ενδοφλεβίως, σε 500-mL διαλύματος 5% δεξτρόζη σε νερό (D5W) επί 2 ώρες, μπορεί να δώσει έως και 4 εβδομάδες ανακούφιση του πόνου. 4mg  ζολενδρονάτη ενδοφλεβίως σε 100 κ.εκ. διαλύματος έγχυσης D5W επί 15 λεπτά μπορεί να δώσει ανακούφιση από τον πόνο για 4 έως 8 εβδομάδες. Τα διφωσφονικά χρησιμοποιούνται καλύτερα σε ασθενείς οι οποίοι θα επωφεληθούν. Τα διφωσφονικά απεκκρίνονται από τα νεφρά, και τροποποιήσεις πρέπει να γίνουν σε περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας. Ειδικότερα, η ζολεδρονάτη είναι γνωστό ότι είναι τοξική για τα νεφρά και πρέπει να παρακολουθείται η λειτουργία τους, αν αυτό το φάρμακο χορηγείται σε τακτική βάση. Όταν η Pamidronate δίνεται για πρώτη φορά, μπορεί να συνοδεύεται από την απελευθέρωση κυτοκινών, οι οποίες μπορεί να εξηγήσουν το σύνδρομο γρίπης με ήπιο πυρετό και μυαλγίες.

Το Denosumab πια δίνεται σε οστικές μεταστάσεις για καλύτερη ποιότητα ζωής, για την πρόληψη των σκελετικών συμβαμάτων (SRE), όπως το παθολογικό κάταγμα,  σε ακτινοβολία στα οστά, στη συμπίεση του νωτιαίου μυελού ή στη χειρουργική επέμβαση σε οστό,  σε ενήλικες με οστικές μεταστάσεις από συμπαγείς όγκους. Οι οστικές μεταστάσεις αποτελούν μια συχνή και σοβαρή αιτία ανησυχίας για τους ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο, ενώ επιβαρύνουν το σύστημα υγείας. Η εξασθένηση των οστών λόγω μεταστάσεων δύναται να προκαλέσει σκελετικά συμβάματα (SRE). Κύριος στόχος της θεραπείας των οστικών μεταστάσεων είναι η πρόληψη της εμφάνισης των σκελετικών συμβαμάτων, τα οποία είναι αφενός επιβαρυντικά για την υγεία του ασθενούς και αφετέρου δαπανηρά για το σύστημα υγείας. Τα σκελετικά συμβάματα που σχετίζονται με τις οστικές μεταστάσεις είναι πραγματικά επιβαρυντικά και επώδυνα για τους ασθενείς που ζουν με καρκίνο και η σημερινή έγκριση του Denosumab σηματοδοτεί μια πραγματική πρόοδο. Στις κλινικές μελέτες, το Denosumab επέδειξε παρατεταμένη προστασία από τα σκελετικά συμβάματα, καθυστερώντας επιπρόσθετα την εξέλιξη του πόνου. Τα αποτελέσματα αυτά καταδεικνύουν ότι θα διαφοροποιηθεί σημαντικά η ζωή των ασθενών που ζουν, με προχωρημένο καρκίνο. Το Denosumab κάνει τη διαφορά για τους ασθενείς με καρκίνο των οποίων η καθημερινή ζωή πλήττεται από τις συνέπειες των οστικών μεταστάσεων. Χορηγείται ως υποδόρια ένεση 120mg κάθε τέσσερις εβδομάδες.

  • Τα κανναβινοειδή

Υπάρχουν 3 κανναβινοειδή. Το 1 έχει επίσημη ένδειξη για τη θεραπεία του πόνου σε καρκίνο (Sativex). Αυτός είναι ένας συνδυασμός 2 κανναβινοειδών από το φυτό Cannabis sativa: δέλτα-9-τετρα-υδροκαναβινόλη και κανναβιδιόλη. Το Sativex είναι ανοσοενισχυτικό φάρμακο, αλλά είναι κατάλληλο και για τη θεραπεία του πόνου του καρκίνου. Γίνονται 3-4 ψεκασμοί ημερησίως και τιτλοποίηση μέχρι την πιο αποτελεσματική δόση. Ενδείκνυται για χρήση στον πόνο του καρκίνου με νευροπαθητικούς χαρακτήρες που δεν αντιμετωπίζεται ικανοποιητικά με τα οπιοειδή.

Μέσα σε 48 ώρες, η δεξαμεθαζόνη και η τιτλοποίηση των οπιοειδών θα έχουν αποτέλεσμα για την καλή ανακούφιση από τον πόνο. Η δεξαμεθαζόνη χορηγείται, συνήθως, σε δόση 12 mg υποδορίως μία φορά την ημέρα. 

  • Ακτινοθεραπεία στις οστικές μεταστάσεις

Χρησιμοποιείται για μεταστάσεις οστών για την ανακούφιση του πόνου, την πρόληψη των επικείμενων παθολογικών καταγμάτων, και την προώθηση της επούλωσης των παθολογικών καταγμάτων. Η ακτινοθεραπεία είναι επιτυχής στην ανακούφιση του πόνου σε 60% έως 70% των ασθενών, αλλά απαιτείται μέχρι και 3 εβδομάδες για να φανεί το αποτέλεσμα. Οι μονοκλασματοποιημένες ακτινοβολίες έχουν το ίδιο ποσοστό απόκρισης με τις υπερκλασματοποιημένες στη διαχείριση των οστικών μεταστάσεων. Η ακτινοθεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε νευρολογικές βλάβες. Καλύτερα να δίνεται επιπρόσθετα 16 mg / d δεξαμεθαζόνης υποδορίως. 

Η συμβατική ακτινοθεραπεία εξωτερικής δέσμης (EBRT) είναι η θεραπεία των επώδυνων σπονδυλικών αλλοιώσεων, χωρίς μηχανική αστάθεια, που δεν περιλαμβάνουν το νευρικό σύστημα. Η ακτινοθεραπεία μπορεί να παρέχει σημαντική ανακούφιση του πόνου, πρόληψη παθολογικών καταγμάτων, και να καθυστερήσει η νευρολογική δυσλειτουργία.

Νεότερες τεχνικές ακτινοβολίας, όπως η στερεοτακτική ακτινοχειρουργική, έχει πλεονεκτήματα, όπως αυξημένη δόση ακτινοβολίας στην περιοχή και στοχευμένη ακτινοθεραπεία με μειωμένη συχνότητα εμφάνισης τοξικότητας από ακτινοβολία. Μπορεί, επίσης, να προσφέρει τη δυνατότητα για τη θεραπεία των ασθενών σε 1 ή 2 ημέρες, αντί των αρκετών ημερών που απαιτούνται για τη συμβατική ακτινοβολία. Αυτές οι νεώτερες τεχνικές μπορεί επίσης να είναι πιο αποτελεσματικές για όγκους ραδιοανθεκτικούς, όπως τα καρκινώματα και σαρκώματα εκ νεφρικών κυττάρων. 

  • Χειρουργική αποκατάσταση οστικών μεταστάσεων

Για τους ασθενείς που παρουσιάζονται με επώδυνα παθολογικά σπονδυλικά κατάγματα συμπίεσης, αλλά χωρίς νευρολογικές επιπλοκές, η σπονδυλοπλαστική και κυφωπλαστική προσφέρουν μια νέα επιλογή. Αυτές οι ελάχιστα επεμβατικές διαδικασίες γίνονται με μια έγχυση οστικού τσιμέντου (πολυμεθυλομεθακρυλικό) σε ένα σπασμένο ή διαταραγμένο σπονδυλικό σώμα μέσω ενός διαδερμικού σωληνίσκου που τοποθετείται στο σπονδυλικό σώμα. Αυτό παρέχει δομική υποστήριξη και ελαχιστοποιεί το μηχανικό πόνο. Επιπλέον, το τσιμέντο μπορεί να έχει αναλγητική και αντικαρκινική δράση.

Η κυφωπλαστική διαφέρει από τη σπονδυλοπλαστική στο ότι η έγχυση του τσιμέντου οστών συμβαίνει μετά τη δημιουργία μιας κοιλότητας στο σπονδυλικό σώμα με φούσκωμα ενός μπαλονιού. Αυτό θα επιτρέψει να γίνει μια ένεση χαμηλής πίεσης, ελαχιστοποιώντας έτσι τις επιπλοκές από εξαγγείωση. Οι ενδείξεις για σπονδυλοδεσία είναι τα επιθετικά σπονδυλικά αιμαγγειώματα, τα οστεοπορωτικά σπονδυλικά κατάγματα και οι όγκοι του νωτιαίου μυελού. 

Εκείνοι που δεν είναι υποψήφιοι για θεραπεία με ακτινοβολία φαίνεται να λαμβάνουν το μεγαλύτερο όφελος από την RFA, ή και τη σπονδυλοπλαοτική σε συνδυασμό με RFA.

Ο συνδυασμός ακτινοχειρουργικής και κυφοπλαστικής έχει επίσης χρησιμοποιηθεί.

Η διεγχειρητική ακτινοθεραπεία κατά τη διάρκεια κυφοπλαστικής (kypho-IORT) είναι μια νέα προσέγγιση που χρησιμοποιείται και δίνεται μια εφάπαξ δόση των 10 Gy στη νωτιαίο βλάβη κατά τη διάρκεια της κυφοπλαστικής.

Ο υπολειμματικός πόνος μετά τις επιτυχείς διαδικασίες εκτιμάται κατά μέσο όρο, γύρω στο 23%. Οι επεμβατικές διαδικασίες, όπως η επισκληρίδιος έγχυση κορτικοστεροειδών, οι εγχύσεις στο σημείο ενεργοποίησης, το μεσοπλεύριο νεύρο μπλοκ, και οι ενέσεις της ιερολαγόνιας άρθρωσης  έχουν χρησιμοποιηθεί με επιτυχία για την περαιτέρω ανακούφιση των επώδυνων συμπτωμάτων. 

Η εντοπισμένη μεταστατική νόσος σε άλλα οστά μπορεί επίσης να είναι επώδυνη, ιδιαίτερα όταν ο αρχικός σωματικός πόνος γίνεται νευροπαθητικός λόγω εισβολής των παρακείμενων νευρικών δομών. Οι αλλοιώσεις ανταποκρίνονται ανεπαρκώς σε ακτινοβολία και γίνεται, συνήθως, χειρουργική σε συνδυασμό με επανορθωτική χειρουργική και έγχυση οστικού τσιμέντου. Συμπληρωματικά μπορεί να γίνει RFA.

Το RFA, η κρυοπηξία, και η νευρόλυση με φαινόλη και  αλκοόλ επιτυγχάνουν μακροπρόθεσμη αναλγησία. Η νευρόλυση επιταχύνει την επιλεκτική C και Αδ (ίνες πόνου) νευρόλυση σε ένα συγκεκριμένο νεύρο, διατηρώντας σε μεγαλύτερο ή μικρότερο βαθμό την ανατομική ακεραιότητα για μελλοντική αναγέννηση, καθώς επίσης και την αισθητήρια και κινητική λειτουργία των ινών. Αυτό είναι δυνατό λόγω της μικρότερης διαμέτρου και τη σχετική έλλειψη της μυελίνης των ινών του πόνου. Ενώ σχεδόν κάθε νεύρο μπορεί να υποβληθεί σε αυτή την προσέγγιση, αυτά που ελέγχουν την κινητική λειτουργία των άκρων αντιμετωπίζονται με μεγαλύτερη προσοχή λόγω της πιθανότητας της  απώλεια της λειτουργικότητας των άκρων. Κατά συνέπεια, οι τεχνικές αυτές χρησιμοποιούνται για τα μεσοπλεύρια νεύρα από μεταστάσεις στα πλευρά ή τον πόνο μετά από θωρακοτομή. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στην παλμική ραδιοσυχνότητα του γαγγλίου ραχιαίας ρίζας και των νευρικών ριζών. Η RFA είναι η προτιμώμενη νευρολυτική τεχνική, δεδομένης της ικανότητάς της να ελέγχει το μέγεθος της αλλοίωσης με ανάδραση ελέγχου της θερμοκρασίας του ιστού. 

Σε άλλες περιπτώσεις, αν υπάρχει κίνδυνος απώλειας της λειτουργικότητας των άκρων, τοποθετείται ένας προσωρινός καθετήρας για τη συνεχή έγχυση του τοπικού αναισθητικού (περιφερειακή αναλγησία) και γίνονται εγχύσεις  τοπικών αναισθητικών.

Το μπλοκ μηριαίου / ισχιακού νεύρου και βραχιόνιου πλέγματος, καθώς και τοποθέτηση επισκληρίδιων καθετήρων χρησιμοποιούνται με επιτυχία. Τα μειονεκτήματα είναι η ανάγκη για συνεχή φροντίδα, τα συχνά ανταλλακτικά, η μείωση της κινητικότητας αυτών των ασθενών  και η απόφραξη και μετανάστευση του καθετήρα. Οι λοιμώξεις είναι σπάνιες, αλλά το βακτηριακό ποσοστό αποικισμού είναι σημαντικό σε αυτούς τους καθετήρες, ακόμα και μετά από μικρής διάρκειας (48 ώρες) εγχύσεις.  Οι επισκληρίδιοι καθετήρες χρήζουν ιδιαίτερης προσοχής. Τα επισκληρίδια οπιοειδή, ειδικότερα τα υδρόφιλα οπιοειδή όπως η μορφίνη και υδρομορφόνη, μπορούν να παρέχουν τμηματική αναλγησία όταν τοποθετούνται κοντά στο νωτιαίο επίπεδο στα αντίστοιχα δερμοτόμια. 

Πρόσθετες παρεμβατικές εναλλακτικές λύσεις για τη διαχείριση του εντοπισμένου πόνου του καρκίνου των οστών, είναι η νευροδιέγερση και η διέγερση του νωτιαίου μυελού. Η νευροδιέγερση έχει τη δυνατότητα να προσφέρει υψηλά επίπεδα αναλγησίας σε ασθενείς με νευροπαθητικό πόνο. Η διέγερση του νωτιαίου μυελού και, η περιφερική νευρική διέγερση έχουν μοναδικούς μηχανισμούς δράσης στη θεραπεία του νευροπαθητικού πόνου. Η εφαρμογή αυτής της θεραπείας απαιτεί μια αρχική τοποθέτηση διαδερμικής ηλεκτρικής συσκευής.

Η χρήση των οπιοειδών με έγχυση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) για ασθενείς με καρκίνο γίνεται σε κάποιες περιπτώσεις.

Εγχύσεις μπορεί να γίνουν με διαδερμικούς καθετήρες ή εμφυτεύσιμα συστήματα χορήγησης φαρμάκων (IDDSs).

Η ζικονοτίδη είναι ένα συνθετικό πεπτίδιο που προέρχεται από την θάλασσα (σαλιγκάρι) και αποκλείει εκλεκτικά τους Ν-τύπου διαύλους ασβεστίου, αλλά έχει πολλές πιθανές παρενέργειες.

Η ενδορραχιαία κεταμίνη χορηγείται, επίσης, σε ασθενείς με καρκίνο, αλλά με νευροτοξικότητα.

Η ακτινοθεραπεία με ραδιονουκλίδια χρησιμοποιείται επιτυχώς για τη θεραπεία των συμπτωμάτων του πόνου που σχετίζονται με μεταστατική οστική νόσο.

Ο πρωταρχικός στόχος στην αντιμετώπιση του πόνου του καρκίνου είναι η διατήρηση της ποιότητας των ασθενών μας ζωής σε όλα τα στάδια της νόσου τους.

Αν και έχουν γίνει πρόοδοι στην κατανόηση των μηχανισμών του πόνου του καρκίνου, καθώς και το πώς και πότε θα πρέπει να γίνει θεραπεία του μεταστατικού πόνου, η ανακούφιση από τον πόνο της οστικής νόσου συνεχίζει να είναι πρόκληση. Πολλές επιλογές είναι διαθέσιμες για να ελέγχουν αποτελεσματικά τον πόνο που προκύπτει από την κεντρική, πολυεστιακή ή γενικευμένη νόσο από καρκίνο των οστών.

Το ζητούμενο είναι διατήρηση της ποιότητας της ζωής των ασθενών.


Μη φαρμακευτική διαχείρηση του καρκινικού πόνου

  • Δερματική διέγερση

Η δερματική διέγερση περιλαμβάνει την εφαρμογή επιφανειακής θερμότητας (θερμοθεραπεία) και κρύου (κρυοθεραπεία). Η θερμοθεραπεία είναι τα τοπικά ζεστά επιθέματα, οι θερμοφόρες, οι ηλεκτρικές θερμοφόρες, και η εμβάπτιση σε ζεστό νερό, ενώ η κρυοθεραπεία χρησιμοποιεί παγοκύστες, πετσέτες μουλιασμένες σε παγωμένο νερό, ή εμπορικά συσκευασμένα χημικά τζελ. Αυτή η  μορφή των δερματικών διέγερσεων δεν πρέπει να εφαρμόζεται πάνω σε ιστούς που έχουν εκτεθεί και έχουν καταστραφεί από την ακτινοθεραπεία. Η διαθερμία βραχέων κυμάτων, η διαθερμία μικροκυμάτων και υπερήχων, θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ενεργό νόσο  καρκίνου, και δεν πρέπει ποτέ να εφαρμόζεται απευθείας σε μια περιοχή που έχει όγκο.

  • Διαδερμική ηλεκτρική νευρική διέγερση

Η διαδερμική ηλεκτρική διέγερση (TENS) είναι μια μέθοδος εφαρμογής ηλεκτρικής διέγερσης χαμηλής τάσης σε μεγάλες, μυελινωμένες ίνες. Η μονάδα TENS μπορεί να παρέχει ανακούφιση από τον πόνο. Η διέγερση των μεγάλων εμμύελων νευρικών ινών αναστέλλει τη μετάδοση των ερεθισμάτων του πόνου μέσω αμύελων ινών C και μικρών μυελινωμένων ινών δέλτα. Το TENS μπορεί, επίσης, να βελτιώσει τον πόνο προκαλώντας την απελευθέρωση των β-ενδορφινών και μετεγκεφαλινών (ενδορφίνες που εμπλέκονται στη μετάδοση του πόνου). 

  • Θεραπευτικό μασάζ

Η θεραπεία με μασάζ μπορεί να βοηθήσει να απαλύνει γενικά τους πόνους, ιδιαίτερα σε ασθενείς οι οποίοι είναι στο κρεβάτι ή που έχουν περιορισμένη κινητικότητα. Η θεραπεία με μασάζ έχει θετική επίδραση στον πόνο και το άγχος, παρέχοντας ένα αποτελεσματικό άμεσο όφελος  και κανένας ασθενής δεν έχει αναφέρει δυσμενείς επιπτώσεις ως αποτέλεσμα της θεραπείας με μασάζ. Μασάζ δεν πρέπει να γίνεται απευθείας στο όγκο.

  • Άσκηση

Κατά γενικό κανόνα, οι ασθενείς θα πρέπει να ενθαρρύνονται να παραμείνουν ενεργοί. Η παρατεταμένη ακινητοποίηση θα μπορούσε να οδηγήσει σε μειωμένη αντοχή του μυοσκελετικού συστήματος και ψυχοκοινωνικά προβλήματα. Για αυτούς τους ασθενείς, η υδροθεραπεία μπορεί να προσφέρει ανακούφιση, να διευκολύνει τη χαλάρωση των μυών, και να βελτιώσει τη συνολική συναισθηματική κατάσταση. Εάν ακινητοποίηση απαιτείται για την πρόληψη ή τη σταθεροποίηση καταγμάτων, η άσκηση πρέπει να περιορίζεται σε παθητικές ασκήσεις διατήρησης του εύρους των κινήσεων. Επιπλέον, οι κλινικοί γιατροί πρέπει να εκπαιδεύσει τις οικογένειες και τους φροντιστές για την ορθή εφαρμογή των ορθοπαιδικών συσκευών, καθώς και για τις ασκήσεις που δεν αυξάνουν σημαντικά τον πόνο.

  • Χειροπρακτική και Οστεοπαθητική 

Λόγω της πιθανότητας πρόκλησης βλάβης σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο των οστών, η χρήση της χειροπρακτικής και οστεοπαθητικής δεν συνιστάται.

  • Τεχνικές Χαλάρωσης

Οι τεχνικές χαλάρωσης περιλαμβάνουν απλές ασκήσεις εστιασμένες στην αναπνοή, στην προοδευτική μυϊκή χαλάρωση, σε ευχάριστες εικόνες, σε διαλογισμό, και μουσικοθεραπεία. Οι τεχνικές αυτές  δεν απαιτούν ειδική εκπαίδευση και μπορούν να μειώσουν τα συμπτώματα όπως η κόπωση και η ναυτία, ο έμετος και θα μπορούσαν να βελτιώσουν τη διάθεση, τον ύπνο και την ποιότητα ζωής των ασθενών με καρκίνο.

  • Μείωση του στρες

Η μείωση του στρες έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει όχι μόνο το χρόνιο πόνο και τον πόνο του καρκίνου, αλλά και το χαμηλό πόνο στην πλάτη, και βελτιώνει τη διάθεσή του ασθενούς.

  • Ύπνωση

Η ύπνωση μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην παρηγορητική φροντίδα του καρκίνου, κυρίως για τον έλεγχο της ναυτίας, ιδιαίτερα ναυτία της προσμονής που σχετίζονται με τη χημειοθεραπεία. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για να αυξήσει το κατώτατο όριο πόνου, με τη μείωση είτε την ενοχλητική αίσθηση ή την προσοχή που δίδεται στον πόνο και να βελτιώσουν τόσο συνολικά όσο και την ψυχική ευεξία. 

  • Ψυχοθεραπεία

Η ψυχοθεραπεία θα πρέπει να προσφέρεται στους ασθενείς που έχουν ιστορικό ψυχιατρικής νόσου, ή που παρουσιάζουν κλινικά συμπτώματα κατάθλιψης. Η ψυχοθεραπεία μπορεί, επίσης, να χρησιμοποιηθεί ως ένα ανοσοενισχυτική θεραπεία για τους ασθενείς με ιστορικό εθισμού.


Τα σημαντικότερα βήματα για να μην πονάνε οι ασθενείς με καρκίνο των οστών

Βήμα 1

Μη οπιοειδή αναλγητικά, όταν ο πόνος είναι ήπιος. Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) και οι αναστολείς COX-2, η ακεταμινοφαίνη, και τοπικά αναλγητικά. Τα μη στερεοειδή αντιφλεγμονώδη πρέπει να δίνονται με προσοχή στους ηλικιωμένους. Τα ανοσοενισχυτικά συνήθως αναφέρονται σε φάρμακα που, αν και δεν είναι αναλγητικά μπορεί να χρησιμοποιηθούν σε ειδικές περιστάσεις. Αρκετά αντιεπιληπτικά και αντικαταθλιπτικά είναι θεραπείες πρώτης γραμμής στη διαχείριση του νευροπαθητικού πόνου. Οι πλέον κοινώς χρησιμοποιούμενοι παράγοντες περιλαμβάνουν την γκαμπαπεντίνη, πρεγκαμπαλίνη, και τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (π.χ., αμιτριπτυλίνη, νορτριπτυλίνη).

Βήμα 2 

Ήπια οπιοειδή όπως υδροκωδόνη, κωδεϊνη, οξυκωδόνη σε χαμηλή δόση για τον πόνο που είναι ήπιος έως μέτριος. Άλλοι αγωνιστές υποδοχέων μ με διπλούς μηχανισμούς δράσης περιλαμβάνουν την τραμαδόλη και, πιο πρόσφατα την ταπενταδόλη. Αυτά τα φάρμακα μειώνουν τις παρενέργειες των καθαρών οπιοειδών και έχουν επιδράσεις στο νευροπαθητικό πόνο. 

Βήμα 3

Χορηγούνται ισχυρότερα οπιοειδή, όπως η μορφίνη, υδρομορφόνη, φεντανύλη, οξυκωδόνη σε υψηλή δόση, μεπεριδίνη και μεθαδόνη. Για τους ασθενείς με χρόνιο πόνο καρκίνου, ένας συνδυασμός  μακράς και βραχείας δράσης οπιοειδών συνιστάται. Τα μακράς δράσης οπιοειδή, εάν είναι φαρμακολογικά μακράς δράσης (όπως η μεθαδόνη ή λεβορφανόλη) ή φαρμακευτικώς μακράς δράσης (σύστημα παροχής βραδείας αποδέσμευσης, όπως μορφίνη παρατεταμένης απελευθέρωσης, οξυκωδόνη, οξυμορφόνη ή υδρομορφόνη), χρησιμοποιούνται για τον χρόνιο πόνο καρκίνου. Τα οπιοειδή ταχείας δράσης που απαιτούν επαναλαμβανόμενη δοσολογία χρησιμοποιούνται για τον οξύ πόνο.

Αναφορικά με τον παροξυσμικό πόνο που είναι απότομος, βραχύβιος, και έντονος υπάρχει μια αυξανόμενη τάση για τη χρήση  λιπόφιλων φαρμάκων μέσω του βλεννογόνου (π.χ., από του στόματος διαβλεννογόνια κιτρική φεντανύλη, φεντανύλης δισκία παρειάς, υπογλώσσια φεντανύλη, σπρέι ενδορρινικό φεντανύλης, η πηκτίνη φαιντανύλη σε ρινικό σπρέι, φεντανύλη παρειάς διαλυτό) λόγω της ταχείας επίδρασης αυτών των φαρμάκων, τα οποία δρουν 10 έως 15 λεπτά μετά τη χορήγηση. Ο παροξυσμικός πόνος εμφανίζεται σε 50% έως 70% των ασθενών με καρκίνο. Οι ασθενείς με πόνο που βρίσκεται στην σπονδυλική στήλη, την πλάτη, και τη λεκάνη μπορεί να είναι σε κίνδυνο για ανθεκτικό παροξυσμικό πόνο. Ο παροξυσμικός πόνος μπορούν να κατηγοριοποιηθεί ως σωματικός, σπλαχνικός ή μικτός, καθώς επίσης και ως ιδιοπαθής.

Η κεταμίνη, ένας Ν-μεθυλασπαρτικός (NMDA) ανταγωνιστής υποδοχέων, είναι αποτελεσματικός στη θεραπεία δυσεπίλυτου σοβαρού πόνου που προκαλείται από  μετάσταση, τραύμα, χρόνια ισχαιμία ή κεντρικό νευροπαθητικό πόνο. Η κεταμίνη είναι αποτελεσματική, ακόμη και όταν μεγάλες δόσεις ενδοφλέβιων, επισκληρίδιων, ή από του στόματος οπιοειδών αποδεικνύονται αναποτελεσματικά ή όταν έχει αναπτυχθεί ανοχή στα οπιοειδή. Χορηγείται κεταμίνη 100 mg ημερησίως για δύο συνεχόμενες ημέρες, μαζί με μεθαδόνη σε ασθενείς με  αρνητικές επιπτώσεις από τα οπιοειδή. Ο πόνος ελέγχεται σε 5 έως 7 ημέρες.

Οι ορμονοεξαρτώμενοι όγκοι οι μεταστατικοί στα οστά σχετίζονται γενικά με βραδύτερη εξέλιξη της νόσου και μεγαλύτερη επιβίωση. Ο πόνος στους όγκους στους οποίους η ορμονική θεραπεία είναι αποδεδειγμένα οφέλιμη όπως του μαστού, του προστάτη, και του καρκίνου του ενδομητρίου ανταποκρίνεται στην ορμονοθεραπεία.

Διαβάστε, επίσης,

Οι κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση του πόνου στον καρκίνο

Τα δικαιώματα των καρκινοπαθών

Τεχνική για να μειώσετε τον πόνο σας

Ρόφημα που εξαφανίζει τον πόνο

Νευροπάθεια στους ογκολογικούς ασθενείς

Αντιβιοτικά για τον χρόνιο πόνο

Κόλπα για το χρόνιο πόνο

Tramadol

Μετρήστε τον πόνο σας

Χρήσιμες πληροφορίες για τον πόνο

Καυτερές πιπεριές και καψαϊκίνη

Νευροπαθητικός πόνος

Δυσκοιλιότητα σε ογκολογικούς ασθενείς

Υπάρχουν κίνδυνοι από την Ακτινοθεραπεία;

Αντιμετώπιση δισκοκήλης με ένεση τζελ

Δισκοπλαστική με ένεση gel

Δισκοπλαστική

Μήπως έχετε πόνο στην πύελο;

Papimi

Νευροτροποποίηση για τον χρόνιο πόνο

Έντονη ανησυχία για το Fentanyl

Οι όγκοι των οστών

Απεικονιστικός έλεγχος στην ογκολογία

Καλσιτονίνη

Συσκευή με υπερήχους ενώνει σπασμένα οστά

Ολόσωμη μαγνητική τομογραφία

Το ασβέστιο αποτρέπει τις μεταστάσεις στα οστά

Θεραπεία οστικών μεταστάσεων στον καρκίνο μαστού

Αλκαλική φωσφατάση

Denosumab σε οστικές μεταστάσεις

Εξατομικευμένες θεραπείες για τους καρκινοπαθείς

Καρκίνος προστάτη

Καρκίνος αγνώστου πρωτοπαθούς

www.emedi.gr

 

Γράφει η
Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

 

Διαβάστε περισσότερα για την Σάββη Μάλλιου 

 

 

 

 

 

Διαβάστηκε 15663 φορές Τελευταία τροποποίηση στις Σάββατο, 27 Ιουνίου 2015 09:31
Σαββούλα Μάλλιου Κριαρά

Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.