Σάββατο, 25 Οκτωβρίου 2014 13:49

Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο

Γράφτηκε από την
Βαθμολογήστε αυτό το άρθρο
(1 Ψήφος)

Αιμολυτική αναιμία, οξεία νεφρική ανεπάρκεια και αναιμία

 

To αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο, ICD-10 D59.3, Haemolytic-Uraemic Syndrome (HUS) είναι μια ασθένεια που χαρακτηρίζεται από αιμολυτική αναιμία (αναιμία που προκαλείται από καταστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων), οξεία νεφρική ανεπάρκεια (ουραιμία), και ένα χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων (θρομβοπενία).

Κατά κύριο λόγο, αλλά όχι αποκλειστικά, επηρεάζει τα παιδιά.

Στις  περισσότερες περιπτώσεις προηγείται μια μολυσματική, μερικές φορές αιματηρή, διάρροια από γαστρεντερίτιδα από τροφή ή μολυσμένο νερό και προκαλείται από την E. coli O157: H7, αν και η σιγκέλα και το καμπυλοβακτηρίδιο, αλλά και ιοί έχουν, επίσης, ενοχοποιηθεί.

Είναι η πιο συχνή αιτία της επίκτητης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας σε παιδική ηλικία. Είναι μια επείγουσα ιατρική κατάσταση με θνησιμότητα 5-10%. Η πλειοψηφία ανακάμπτει χωρίς σοβαρές συνέπειες, αλλά ένα μικρό ποσοστό αναπτύσσει χρόνια νεφρική νόσο και απαιτείται νεφρική θεραπεία υποκατάστασης.

Η πιο συχνή μορφή της ασθένειας, η τοξίνη Shiga που  παράγει η E. coli HUS (STEC-HUS), ενεργοποιείται από τον μολυσματικό παράγοντα E. coli O157 : Η7. Ορισμένες τοξίνες Shiga που εκκρίνουν στελέχη της Shigella dysenteriae μπορεί, επίσης, να προκαλέσουν HUS. Περίπου 5% των περιπτώσεων έχουν ταξινομηθεί ως πνευμονιοκοκκικές από μόλυνση από τον Streptococcus pneumoniae, τον παράγοντα που προκαλεί πνευμονία λοβού. Υπάρχει, επίσης, μια σπάνια, χρόνια, και σοβαρή μορφή γνωστή ως άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο (aHUS), που προκαλείται από γενετικές ανωμαλίες από χρόνια, μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του συμπληρώματος. Τόσο η STEC-HUS όσο και το aHUS προκαλούν ενδοθηλιακή βλάβη, ενεργοποίηση λευκοκυττάρων, ενεργοποίηση αιμοπεταλίων, και εκτεταμένη φλεγμονή και πολλαπλές θρομβώσεις στα μικρά αιμοφόρα αγγεία, μια κατάσταση γνωστή ως συστηματική θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (ΤΜΑ), η οποία οδηγεί σε θρομβωτικά συμβάματα, καθώς και βλάβη των οργάνων/ανεπάρκεια και θάνατο.

Η συνολική επίπτωση του HUS υπολογίζεται σε 2,1 περιπτώσεις ανά 100.000 άτομα / έτος, με αυξημένη συχνότητα στην ηλικία έξι μηνών και τεσσάρων ετών.


Παθογένεση αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου

Το ααιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο από το κολοβακτηρίδιο STEC-HUS, το άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο aHUS και η θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (ΤΤΡ).

Το  STEC-HUS ακολουθεί μια διάρροια, η οποία είναι συχνά αιματηρή, και προκαλείται από την τοξίνη Shiga, από την  E. coli O157: Η7. Άλλοι ορότυποι που προκαλούν τη νόσο είναι η E. coli O104:. H4.

Η τυπική παθοφυσιολογία του HUS περιλαμβάνει τη δέσμευση της Shiga-τοξίνης στην γκλομποτριασυλκεραμίδη (Gb3). Ονομάζεται επίσης τριεξοσίδιο κεραμίδης που συσσωρεύεται στη νόσο Fabry στους υποδοχείς επί της επιφανείας του σπειραματικού ενδοθηλίου. Αυτή η δράση περιλαμβάνει έναν καταρράκτη γεγονότων σηματοδότησης που οδηγούν σε απόπτωση και πρόσδεση των λευκοκυττάρων στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Η Shiga-τοξίνη ενεργοποιεί τα ενδοθηλιακά κύτταρα στη συνέχεια να παράγουν θρόμβους με μηχανισμό που δεν έχει πλήρως κατανοηθεί, αν και έχει δειχθεί να επάγει την απελευθέρωση των κυτοκινών και χημειοκινών που εμπλέκονται στην ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων. Επιπλέον, η δεσμευτική δράση της Shiga-τοξίνης αδρανοποιεί μια μεταλλοπρωτεϊνάση που ονομάζεται ADAMTS13, η έλλειψη της οποίας προκαλεί θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια και με πολυμερή του παράγοντα von Willebrand (vWF) ξεκινά ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, προκαλώντας το σχηματισμό μικροθρόμβων. Η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων που προκύπτει από την αναστολή της ADAMTS13 οφείλεται στην υπερδραστηριότητα των μεγάλων πολυμερών του διασπασμένου vWF. Τα αρτηρίδια και τα τριχοειδή αγγεία του σώματος αποφράσσονται από τα ενεργοποιημένα σύμπλοκα αιμοπεταλίων, τα οποία έχουν προσκολληθεί στο ενδοθήλιο μέσω μεγάλων πολυμερών vWF. Μέσω ενός μηχανισμού γνωστού ως μικροαγγειακή αιμόλυση, οι αυξανόμενοι θρόμβοι των μικρότερων αγγείων καταστρέφουν τα ερυθροκύτταρα (ερυθρά αιμοσφαίρια),  σχηματίζοντας σχιστοκύτταρα, ή θραύσματα ερυθροκυττάρων.  Η παρουσία των σχιστοκυττάρων αποτελεί βασικό εύρημα που βοηθά στην διάγνωση HUS. Τυπικά, αυτή η αιμόλυση οδηγεί σε ένα επίπεδο αιμοσφαιρίνης μικρότερο από 80 g / L.

Η Shiga-τοξίνη ενεργοποιεί άμεσα την εναλλακτική οδό συμπληρώματος και επίσης προκαλείται σύνδεση με τον παράγοντα Η, έναν αναστολέα του καταρράκτη συμπληρώματος. Η Shiga-τοξίνη με μεσολάβηση του συμπληρώματος αιμοπεταλίων, λευκοκυττάρων, και ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων, οδηγεί σε συστηματική αιμόλυση, φλεγμονή και θρόμβωση. Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια αναφέρεται σε ασθενείς 2 εβδομάδες έως 44 ημέρες μετά την παρουσίαση με STEC-HUS και  η ενεργοποίηση του συμπληρώματος επιμένει πέρα από την οξεία κλινική εικόνα και για τουλάχιστον 4 μήνες.

Η κατανάλωση των αιμοπεταλίων, οδηγεί σε ήπια ή μέτρια θρομβοπενία με αριθμό αιμοπεταλίων μικρότερο από 60.000 ανά μl. Η  μειωμένη ροή του αίματος στο μικροαγγειακό σύστημα οδηγεί σε μειωμένη ροή του αίματος προς ζωτικά όργανα, και ισχαιμία των νεφρών και του κεντρικού νευρικού συστήματος (εγκέφαλος και νωτιαίος μυελός). Ωστόσο, σε σύγκριση με την θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, οι νεφροί έχουν την τάση να επηρεάζονται πιο σοβαρά στο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο, και το κεντρικό νευρικό σύστημα επηρεάζεται λιγότερο.

Σε αντίθεση με την τυπική διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη που παρατηρείται σε άλλες αιτίες σηψαιμίας και στον προχωρημένο καρκίνο, οι παράγοντες πήξης δεν καταναλώνονται σε HUS (ή TTP) και, το επίπεδο του ινωδογόνου, οι δοκιμασίες πηκτικότητας και οι δοκιμασίες για τα προϊόντα αποικοδόμησης ινώδους, όπως τα "D- dimers", είναι γενικά φυσιολογικά, παρά το χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων (θρομβοπενία).

Το HUS εμφανίζεται στο 3-7% του συνόλου των σποραδικών μολύνσεων με E. coli O157. Τα παιδιά και οι έφηβοι, προσβάλλονται, συνήθως. Τα νεφρά μπορεί να υποστούν διάχυτη νεφρική νέκρωση του φλοιού. Ιστολογικά, τα σπειράματα δείχνουν συμπυκνωμένα και μερικές φορές τα τριχοειδή τοιχώματα είναι διασπασμένα που οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στο ενδοθηλιακό οίδημα. Μεγάλες αποθέσεις ινώδους σχετίζονται με το υλικό στον αυλό των τριχοειδών υποενδοθηλιακά και στο μεσαγγείο. Τα ενδοθηλιακά και προσαγωγά αρτηρίδια δείχνουν ινωδοειδή νέκρωση και υπερπλασία του έσω χιτώνα και συχνά αποφράσσονται από θρόμβους.

Η STEC-HUS συχνά επηρεάζει τα βρέφη και τα μικρά παιδιά, αλλά εμφανίζεται και στους ενήλικες.

Η πιο κοινή μορφή μετάδοσης του κολοβακτηριδίου είναι το μη καλά μαγειρεμένο κρέας, τα μη παστεριωμένα φρούτα και οι χυμοί, το μη χλωριωμένο νερό, και η μετάδοση σε βρεφονηπιακούς σταθμούς από άτομο σε άτομο  ή σε μονάδες μακροχρόνιας φροντίδας.

Σε αντίθεση με την τυπικό HUS, η άτυπη μορφή aHUS δεν ακολουθεί τη λοίμωξη STEC και πιστεύεται ότι προκύπτει από μία ή περισσότερες γενετικές μεταλλάξεις που προκαλούν χρόνια, ανεξέλεγκτη και υπερβολική ενεργοποίηση του συμπληρώματος. Αυτό οδηγεί στην ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, βλάβη των ενδοθηλιακών κυττάρων, και ενεργοποίηση λευκών αιμοσφαιρίων οδηγώντας σε συστηματική θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια, η οποία εκδηλώνεται ως μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων, αιμόλυση, βλάβη σε πολλαπλά όργανα και, τελικά, τον θάνατο. Η θρομβοκυτταροπενία είναι η μείωση από την αρχική τιμή τουλάχιστον κατά 25% και η μικροαγγειοπαθητική αιμόλυση χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα LDH, μειωμένη απτοσφαιρίνη,μειωμένη αιμοσφαιρίνη, και / ή παρουσία σχιστοκυττάρων.


Σημεία και συμπτώματα αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου

Το STEC-HUS λαμβάνει χώρα μετά την προσβολή ενός στελέχους βακτηρίων, E. coli, που εκφράζει τη βεροτοξίνη (Shiga-τοξίνη). Αιματηρή διάρροια κατά κανόνα ακολουθεί. Το HUS αναπτύσσεται περίπου 5-10 ημέρες μετά την έναρξη της διάρροιας, με μειωμένη παραγωγή ούρων (ολιγουρία), αίμα στα ούρα (αιματουρία), νεφρική ανεπάρκεια, θρομβοκυτταροπενία (χαμηλά επίπεδα αιμοπεταλίων) και καταστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων (μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία). Η υπέρταση είναι συχνή. Σε ορισμένες περιπτώσεις, υπάρχουν εμφανείς νευρολογικές αλλαγές.

Οι ασθενείς με HUS, συνήθως, παρουσιάζουν τα σημεία και τα συμπτώματα της θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (ΤΜΑ), τα οποία μπορεί να περιλαμβάνουν κοιλιακό άλγος, χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων, αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση LDH, μια χημική ουσία που απελευθερώνεται από κατεστραμμένα κύτταρα, και η οποία είναι, συνεπώς, δείκτης της κυτταρικής βλάβης) μειωμένες απτοσφαιρίνες (ενδεικτική της διάσπασης των ερυθρών αιμοσφαιρίων, αναιμία (χαμηλά επίπεδα ερυθρών αιμοσφαιρίων) / σχιστοκύτταρα (κατεστραμμένα ερυθρά αιμοσφαίρια), αυξημένη κρεατινίνη (μια πρωτεΐνη προϊόν από το μεταβολισμό των μυών και αποβάλλεται μέσω των νεφρών), πρωτεϊνουρία (ενδεικτικό της βλάβης των νεφρών), σύγχυση, κόπωση, οίδημα, ναυτία / έμετος, και διάρροια. Επιπλέον, οι ασθενείς με aHUS συνήθως παρουσιάζουν απότομη έναρξη συστηματικών σημείων και συμπτωμάτων, όπως οξεία νεφρική ανεπάρκεια, υπέρταση (υψηλή αρτηριακή πίεση), έμφραγμα του μυοκαρδίου (καρδιακή προσβολή), εγκεφαλικό επεισόδιο, επιπλοκές του πνεύμονα, παγκρεατίτιδα (φλεγμονή του παγκρέατος), ηπατική νέκρωση (θάνατος των κυττάρων του ήπατος ή ιστού), εγκεφαλοπάθεια (δυσλειτουργία του εγκεφάλου), σπασμοί, και κώμα, νευρολογική, καρδιακή, νεφρική, και γαστρεντερική ανεπάρκεια οργάνων, όπως επίσης και θάνατος.


Άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο

Το άτυπο HUS (aHUS) αντιπροσωπεύει το 5-10% των περιπτώσεων HUS και σε μεγάλο βαθμό οφείλεται σε μία ή περισσότερες γενετικές μεταλλάξεις που προκαλούν χρόνια, ανεξέλεγκτη και υπερβολική ενεργοποίηση του συμπληρώματος. Αυτό οδηγεί σε βλάβη των αιμοπεταλίων, ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων, και των λευκών που οδηγεί σε συστηματική θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια ΤΜΑ, η οποία εκδηλώνεται με μειωμένα αιμοπετάλια, αιμόλυση (διάσπαση των ερυθρών αιμοσφαιρίων), βλάβη σε πολλαπλά όργανα, και τελικά θάνατο.

Πρώιμα σημεία της συστημικής θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας με μεσολάβηση του συμπληρώματος είναι (αριθμός αιμοπεταλίων κάτω από 150.000 ή μείωση από την αρχική τιμή κατά 25% τουλάχιστον), θρομβοκυτταροπενία, καθώς και μικροαγγειοπαθητική αιμόλυση, η οποία χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα LDH, μειωμένη απτοσφαιρίνη, μειωμένη αιμοσφαιρίνη (το συστατικό που περιέχει οξυγόνο του αίματος), και / ή παρουσία σχιστοκυττάρων. Παρά τη χρήση υποστηρικτικής φροντίδας, εκτιμάται ότι το 33-40% των ασθενών θα πεθάνουν ή θα αποκτήσουν τελικού σταδίου νεφρική νόσο από aHUS, και το 65% των ασθενών θα πεθάνει, η απαιτεί αιμοκάθαρση ή αποκτά μόνιμη νεφρική βλάβη μέσα στον πρώτο χρόνο μετά τη διάγνωση, παρά την θεραπεία με πλάσμα. Οι ασθενείς που επιβιώνουν αποκτούν μια χρόνια θρομβωτική και φλεγμονώδη κατάσταση, που τους προδιαθέτει δια βίου σε αυξημένο κίνδυνο αιφνίδιας πήξης του αίματος, με νεφρική ανεπάρκεια, και άλλες σοβαρές επιπλοκές και πρόωρο θάνατο.

Ιστορικά, οι θεραπευτικές επιλογές για τους ασθενείς με aHUS είναι η ανταλλαγή πλάσματος ή η έγχυση πλάσματος.

Ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου υποβάλλονται δια βίου σε αιμοκάθαρση, η οποία έχει ένα ποσοστό 5ετούς επιβίωσης 34-38%.

Τα τελευταία χρόνια, η εκουλιζουμάμπη που είναι μονοκλωνικό αντίσωμα το πρώτο στην κατηγορία του τερματικού αναστολέα συμπληρώματος, έχει αποδειχθεί σε κλινικές μελέτες ότι εμποδίζει το τερματικό συμπλήρωμα σε παιδιά και ενήλικες στο άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο και δεν υπάρχει ανάγκη για την αντικατάσταση ή χορήγηση πλάσματος ή για αιμοκάθαρση. Η εκουλιζουμάμπη μειώνει τα ποσοστά συστημικής θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας, όπως φαίνεται από τη βελτίωση του αριθμού των αιμοπεταλίων και τη λειτουργία των νεφρών, καθώς και προκαλεί αιματολογική ομαλοποίηση.


Διάγνωση αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου

Οι ομοιότητες μεταξύ HUS, aHUS, και ΤΤΡ καθιστούν απαραίτητη τη διαφορική διάγνωση.

Και τα τρία αυτά συστημικά νοσήματα χαρακτηρίζονται από θρομβοκυτταροπενία, μικροαγγειοπαθητική αιμόλυση, νευρολογικά συμπτώματα (π.χ., σύγχυση, εγκεφαλικοί σπασμοί, επιληπτικές κρίσεις, νεφρική ανεπάρκεια (π.χ., αυξημένη κρεατινίνη, μείωση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης [eGFR], μη φυσιολογική ανάλυση ούρων και γαστρεντερικά συμπτώματα (π.χ. διάρροια, ναυτία/έμετος, κοιλιακό άλγος, γαστρεντερίτιδα. Η παρουσία της διάρροιας δεν αποκλείει το aHUS ως αιτιολογία της θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας, ως 28% των ασθενών με aHUS παρουσιάζουν διάρροια ή / και γαστρεντερίτιδα. Πρώτη διάγνωση του aHUS γίνεται συχνά στο πλαίσιο μιας αρχικής λοίμωξης, και η Shiga-τοξίνη έχει επίσης ενοχοποιηθεί και για τους ασθενείς με aHUS. Οι μεταλλάξεις των γονιδίων που κωδικοποιούν διάφορες ρυθμιστικές πρωτεΐνες συμπληρώματος ανιχνεύθηκαν ότι είναι 8 από 36. (22%) των ασθενών έχουν διαγνωστεί με STEC-HUS. Ωστόσο, η απουσία μιας μετάλλαξης αναγνωρισμένης από το συμπλήρωμα του ρυθμιστικού γονιδίου δεν αποκλείει την aHUS ως αιτιολογία τηςθρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας,, καθώς περίπου το 50% των ασθενών με aHUS στερούνται μιας αναγνωρίσιμης μετάλλαξης σε συμπληρωματικά ρυθμιστικά γονίδια.

Ένα θετικό τεστ Shiga-τοξίνης/EHEC επιβεβαιώνει ένα αίτιο πρόκλησης για STEC-HUS, και η σοβαρή ανεπάρκεια ADAMTS13 (δηλαδή, ≤5% των κανονικών επιπέδων ADAMTS13) επιβεβαιώνει τη διάγνωση της θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας.


Θεραπεία αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου

Η επίδραση των αντιβιοτικών στην E. coli O157: H7 είναι αμφιλεγόμενη. Ορισμένα αντιβιοτικά μπορεί να τονώσουν περαιτέρω τη βεροτοξίνη παραγωγής και ως εκ τούτου αυξάνουν τον κίνδυνο για αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο. Ωστόσο, ορισμένα αντιβιοτικά όπως οι κινολόνες μπορεί να μειώσουν τον κίνδυνο για αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο.

Η θεραπεία του αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου είναι γενικά υποστηρικτική, με αιμοκάθαρση, όταν χρειάζεται.

Η μετάγγιση μπορεί στην πραγματικότητα να επιδεινώσει το αποτέλεσμα.

Στα περισσότερα παιδιά με μεταδιαρροϊκό ουραιμικό σύνδρομο.

Αν η διάγνωση της STEC-HUS επιβεβαιώνεται, η πλασμαφαίρεση αντενδείκνυται. Όμως, η πλασμαφαίρεση ενδείκνυται όταν υπάρχει διαγνωστική αβεβαιότητα μεταξύ αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου και θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας.

Η εκουλιζουμάμπη, που είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που εμποδίζει μέρος του συστήματος συμπληρώματος, χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του άτυπου αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου, καθώς και για τη σοβαρή νόσο από shiga-τοξίνη που συνδέεται με το αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο.


Πρόγνωση αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου

Οξεία νεφρική ανεπάρκεια εμφανίζεται στο 55-70% των ασθενών με STEC-HUS, αν και το 70-85% ανακτούν την νεφρική λειτουργία τους. Οι ασθενείς με aHUS έχουν γενικά κακή έκβαση, και 50% παθαίνει νεφρική νόσο τελικού σταδίου ή ανεπανόρθωτες βλάβες στον εγκέφαλο. Ωστόσο, με την επιθετική θεραπεία, περισσότερο από το 90% των ασθενών επιβιώνουν και μόνο περίπου 9% μπορεί να αναπτύξει νεφροπάθεια τελικού σταδίου. Περίπου το ένα τρίτο των ατόμων με HUS έχουν μη φυσιολογική νεφρική λειτουργία πολλά χρόνια αργότερα, και μερικά απαιτούν μακροχρόνια αιμοκάθαρση. Ένα άλλο 8% των ατόμων με HUS έχουν άλλες δια βίου επιπλοκές, όπως η υψηλή πίεση του αίματος, σπασμούς, τύφλωση, παράλυση. Το συνολικό ποσοστό θνησιμότητας από HUS είναι 5-15%. Τα παιδιά και οι ηλικιωμένοι έχουν χειρότερη πρόγνωση.

Διαβάστε, επίσης,

Ο ιός του Έμπολα

Θρομβοπενία

Γαστρεντερίτιδα

www.emedi.gr

Διαβάστηκε 5335 φορές Τελευταία τροποποίηση στις Σάββατο, 01 Νοεμβρίου 2014 08:39
Σαββούλα Μάλλιου Κριαρά

Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.