Σάββατο, 28 Ιουνίου 2014 16:33

Έτσι προκαλείται ο καρκίνος

Γράφτηκε από την
Βαθμολογήστε αυτό το άρθρο
(3 ψήφοι)

Από βλάβες στις πρωτεϊνες που επιδιορθώνουν το DNA

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

Τα μαστικά κύτταρα έχουν μια ποικιλία από ένζυμα που αναγνωρίζουν, αποκόβουν και διορθώνουν τις βλάβες στη διπλή έλικα του DNA.

Οι γενετικές βλάβες στα μονοπάτια επιδιόρθωσης του DNA μπορούν να προκαλέσουν μια ποικιλία από νόσους, από ευαισθησία σε παράγοντες που προκαλούν βλάβη του DNA και προδιάθεση για καρκίνο. 

Η σταθερότητα του DNA είναι αποτέλεσμα, κατά ένα μεγάλο βαθμό, της συντονισμένης προσπάθειας τουλάχιστον 3 μονοπατιών επιδιόρθωσης του DNA, ανάλογα με τον τύπο βλάβης που έχει υποστεί το DNA.

Οι βλάβες που προκαλούνται από την ηλιακή ακτινοβολία στρεβλώνουν την δομή της έλικας του DNA και αυτό αναγνωρίζεται και επιδιορθώνεται από το μονοπάτι επιδιόρθωσης εκτομής νουκλεοτιδίων.

Η επιδιόρθωση λαθών στην αλληλουχία των βάσεων κατά την αντιγραφή DNA πραγματοποιείται με την αφαίρεση της λανθασμένης αλληλουχίας και την αντικατάσταση της μονής αλυσίδας με τη σωστή.

Επιδιόρθωση DNA με ανασυνδυασμό γίνεται για την αποκατάσταση των σπασιμάτων της διπλής έλικας από την ιονίζουσα ακτινοβολία και τα ραδιομημητικά φάρμακα.

Υπάρχει μια καλά εδραιωμένη συσχέτιση μεταξύ της αστάθειας του γονιδιώματος, των ελαττωμάτων στην επιδιόρθωση των βλαβών του DNA και της προδιάθεσης για καρκίνο.

Η πολυπλοκότητα αυτών των νόσων υπάρχει όχι μόνο λόγω των ειδικών σταδίων που παίζουν τα προϊόντα των γονιδίων στην επισκευή, αλλά και από δευτερεύοντες ρόλους που παίζουν σε μεταγραφικούς παράγοντες και καταρράκτες σηματοδότησης.


Επιδιόρθωση με αποκοπή νουκλεοτιδίων

Μη σωστή αλληλουχία βάσεων και βλάβες από την ηλιακή ακτινοβολία που προκαλούν ομοιοπολικά νουκλεοτιδικά διμερή μπορεί να επιδιορθωθούν με νουκλεοτίδια από τη μηχανή επισκευής νουκλεοτιδίων. Αυτή η διαδικασία περιλαμβάνει πρωτεϊνες που όταν είναι ελαττωματικές, προκαλούνται διάφορες διαταραχές από την ευαισθησία του ήλιο, αλλά και αναπτυξιακές διαταραχές, όπως την μελαγχρωματική ξηροδερμία, το σύνδρομο Cockayne και η τριχοθειοδυστροφία. 8 γονίδια σχετίζονται με την μελαγχρωματική ξηροδερμία. 7 από αυτά κωδικοποιούν πρωτεϊνες της μηχανής επιδιόρθωσης του DNA και το ένα είναι μία DNA πολυμεράση που απαιτείται για την ακριβή αντιγραφή του DNA που έχει υποστεί βλάβη.

Οι προσβεβλημένοι ασθενείς έχουν ευαισθησία στην ηλιακή ακτινοβολία και βλάβες στην μελάγχρωση του δέρματος και προδιάθεση για καρκίνο του δέρματος. Περίπου οι μισοί από τους ασθενείς έχουν κλινικά συμπτώματα από 18 μηνών και η μέση ηλικία ανάπτυξης του καρκίνου του δέρματος είναι τα 8 έτη. Ο κίνδυνος για καρκίνο του δέρματος είναι 2.000 φορές μεγαλύτερος από ότι στο γενικό πληθυσμό. Οι ασθενείς με μελαγχρωματική ξηροδερμία έχουν μεταλλάξεις στα γονίδια που τα προϊόντα τους βοηθούν στην επιδιόρθωση και γι΄αυτό δεν μπορεί να επιδιορθωθούν οι βλάβες του DNA από την ηλιακή ακτινοβολία.

Είναι ενδιαφέρον, ότι στο σύνδρομο Cockayne (σπάνια αυτοσωματική υπολειπόμενη, εκ γενετής διαταραχή που χαρακτηρίζεται από ανεπαρκή ανάπτυξη, διαταραχή της ανάπτυξης του νευρικού συστήματος, ανώμαλη ευαισθησία στο ηλιακό φως, φωτοευαισθησία, και πρόωρη γήρανση) και στην τριχοθειοδυστροφία (σπάνιο νόσημα το οποίο κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα, οφείλεται σε μεταλλάξεις των XPB, XPD και TTDA γονιδίων που εμπλέκονται στους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA και χαρακτηρίζεται από ευρύ φάσμα νευροεξωδερματικών εκδηλώσεων με κύριο εύρημα τις εύθρυπτες τρίχες που εμφανίζουν χαμηλή περιεκτικότητα σε θείο ή κυστίνη και χαρακτηριστική εικόνα κατά την εξέταση σε πολωμένο φως και φωτοευαισθησία)  δεν συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο.

Στο σύνδρομο Cockayne τα γονίδια CSA και CSB σχετίζονται με την επιδιόρθωση της μεταγραφής κατά το ζευγάρωμα του DNA.

Στην τριχοθειοδυστροφία υπεύθυνα είναι τα γονίδια ERCC2/XPD ή ERCC3/XBB ή και τα δύο που κωδικοποιούν την πρωτεϊνη επιδιόρθωσης των δύο υπομονάδων της έλικας κατά την μεταγραφή TFIIH.


Επιδιόρθωση των διπλών σπασιμάτων της έλικας

Η βλάβη στο DNA από χημικά που το τροποποιούν ή την ακτινοβολία που συχνά προκαλεί διπλά θραύσματα αναγνωρίζεται και επιδιορθώνεται από μία συγχρονισμένη ανταπόκριση που εμπλέκει τα προϊόντα από πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια. Η απώλεια της λειτουργίας μερικών από αυτά τα γονίδια μπορεί να προκαλέσει κληρονομικά σύνδρομα που έχουν ποικίλη κλινική έκφραση. Οι διπλές θραύσεις του DNA αναγνωρίζονται από την πρωτεϊνη ATM, που κάνει συμπλέγματα με το p53 και μεταδίδει σήματα που οδηγούν σε σταμιμότητα της S φάσης του κυτταρικού κύκλου. Η διάταξη των 5 πρωτεϊνών της αναιμίας Fanconi (FANC-A, C, E, F και G) είναι μέρος ενός πυρηνικού συμπλέγματος που αναγνωρίζει την βλάβη του DNA και τροποποιεί την πρωτεϊνη FANCCD2 που είναι πανομοιότυπη με το BRCA2, που είναι ένα γονίδιο ύποπτο για τον καρκίνο του μαστού. Ελαττώματα σε πολλά γονίδια σε αυτό το μονοπάτι συνδέονται με πολλά κληρονομικά σύνδρομα καρκίνου.

Η αταξία-τηλαγγειεκτασία είναι ένα σπάνιο αυτοσωματκό υπολειπόμενο νόσημα που χαρακτηρίζεται από προοδευτική παρεγκεφαλιδική αταξία, τηλαγγειεκτασίες στα μάτια και τα αυτιά, ανοσοανεπάρκεια και προδιάθεση για καρκίνο. Το 10-15% των ασθενών αυτών αναπτύσσουν πρωτοπαθή T-κυττάρων νεοπλάσματα. Το γονίδιο αταξίας-τηλαγγειεκτασίας (ΑΤΜ) κωδικοποιεί μια μεγάλη πρωτεϊνη που εκφράζεται σε όλους τους ιστούς. Οι λειτουργίες της πρωτεϊνης ATM έναντι του p53 αναγνωρίζονται και ελέγχεται η βλάβη του DNA και σταματά η κυτταρική διαδικασία. Αν δεν υπάρχει η ATM δεν υπάρχει ενεργοποίηση του p53 ή σταμάτημα του κυτταρικού κύκλου σαν απάντηση στη βλάβη του DNA. Η αναιμία Fanconi είναι σπάνια αυτοσωματική υπολειπόμενη νόσος που χαρακτηρίζεται από αναπτυξιακές διαταραχές, ανεπάρκεια μυελού των οστών και προδιάθεση για καρκίνο, κυρίως, οξεία μυελογενή λευχαιμία, πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου, γυναικολογικούς καρκίνους και οισοφαγικό καρκίνο. Η νόσος τυπικά οδηγεί στο θάνατο με μέσο χρόνο επιβίωσης τα 16 χρόνια. Ελαττώματα σε ένα από τα 7 γονίδια που συνδέονται με την επιδιόρθωση του DNA μπορεί να προκαλέσει το σύνδρομο.

To Σύνδροµο θραύσεων Nijmegen είναι ένα σπάνιο αυτοσωματικό υπολειπόμενο νόσημα που χαρακτηρίζεται από μικροκεφαλία, ανοσοανεπάρκεια και αυξημένη επίπτωση αιμοποιητικών καρκίνων από μεταλλάξεις στο NBS1 γονίδιο. Ελάττωμα στην NBS1 πρωτεϊνη μπλοκάρει το σχηματισμό MRE11-MBS1-RAD50 συμπλέγματος και το μονοπάτι ακινητοποίησης του κυτταρικού κύκλου από την ΑΤΜ είναι μπλοκαρισμένο. Πολλά από τα συμπτώματα αυτής της νόσου είναι πανομοιότυπα με τα συπτώματα της αταξίας-τηλαγγειεκτασίας. Παρόμοια συμπτώματα εμφανίζονται σε ένα σύνδρομο παρόμοιo με την αταξία-τηλαγγειεκτασία  από μεταλλάξεις στο γονίδιο MRE11. Στην πραγματικότητα η μόνη κύρια διαφορά ανάμεσά τους είναι ότι η ανταπόκριση του p53 είναι ελαττωματική στην αταξία-τηλαγγειεκτασία, αλλά φυσιολογική στο Σύνδροµο θραύσεων Nijmegen και στο παρόμοιο σύνδρομο με την αταξία-τηλαγγειεκτασία. Αυτές οι παρατηρήσεις δείχνουν ότι τα NBS1 και MRE11 (και πιθανόν και το RAD50) επηρεάζουν όλες τις ανταποκρίσεις ελέγχου του καταρράκτη της ΑΤΜ με εξαίρεση την ανταπόκριση του p53.


Επισκευή αναντιστοιχιών του DNA

Τουλάχιστον ένα οικογενές σύνδρομο καρκίνου εμπλέκεται με την απώλεια ενζύμων που επισκευάζουν τις αναντιστοιχίες του DNA.

To σύνδρομο Lynch (κληρονομικός μη πολυποειδικός καρκίνος του κόλου)- (HNPCC) συνδέεται με καρκίνο του κόλου πριν την ηλικία των 50 ετών και με καρκίνο του ενδομητρίου. Το HNPCC συνδέεται συχνά με ανωμαλίες στα γονίδια που κωδικοποιούν την MSH2 σε περίπου 35% των περιπτώσεων και στην MLH1 σε περίπου 60% των περιπτώσεων. Αυτές οι πρωτεϊνες δημιουργούν ένα ετεροδιμερές. Η MSH2 αναγνωρίζει την αναντιστοιχία και η MLH1 σταθεροποιεί το σύμπλεγμα της πρωτεϊνης του DNA.  To HNPCC συχνά συνοδεύεται με βλάβες σε άλλα γονίδια επιδιόρθωσης αναντιστοιχιών. Διάφοροι σποραδικοί καρκίνοι του κόλου, επίσης, συνδέονται με ελαττώματα στην επισκευή των αναντιστοιχιών του DNA, ένα χαρακτηριστικό που συσχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση, αλλά με μη ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία.

Σε δείγματα όγκου, ελαττώματα στην επισκευή του DNA είναι εμφανή με την μικροδορυφορική αστάθεια, που είναι, συχνά, ποικιλίες στον αριθμό των επαναλαμβανόμενων μονάδων των μικροεπαναλαμβανόμενων αντιστοιχιών. Σε πολλές περιπτώσεις σποραδικών καρκίνων του κόλου με μικροδορυφορική αστάθεια τα γονίδια που διορθώνουν τις αναντιστοιχίες του DNA είναι απενεργοποιημένα όχι από μεταλλάξεις, αλλά από μεθυλίωση του MLH1 προαγωγέα, που απενεργοποιεί το γονίδιο MLH1  και έτσι δεν παράγεται πρωτεϊνη MLH1.

Διαβάστε, επίσης,

Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια στον Κυτταρικό Κύκλο

Τo καρκινικό μονοπάτι

Τα μονοπάτια του καρκίνου

Ογκογονίδια

Ανοσοϊστοχημεία στον καρκίνο

Η χρήση του καρυότυπου στην ογκολογία

Διαγνωστικά τεστ του ανθρώπινου γονιδιώματος

Μεθυλίωση του DNA

Ο ρόλος της απόπτωσης στον καρκίνο

Ο ρόλος του p53 στον καρκίνο του μαστού

Μονοπάτι PI3K/AKT/mTOR

Πρωτεΐνη ΒΑΧ

www.emedi.gr

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

Διαβάστε, περισσότερα, για τη Σάββη Μάλλιου Κριαρά

 

Διαβάστηκε 2976 φορές Τελευταία τροποποίηση στις Σάββατο, 28 Ιουνίου 2014 21:11
Σαββούλα Μάλλιου Κριαρά

Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.