Παρασκευή, 01 Αυγούστου 2014 11:50

Κυτταρική ανοσία στον καρκίνο

Γράφτηκε από την
Βαθμολογήστε αυτό το άρθρο
(1 Ψήφος)

Τα Τ κύτταρα στην βιολογική θεραπεία του καρκίνου

 

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός Παθολόγος-Ογκολόγος, MD, PhD

Έτσι το ανοσοποιητικό μας σύστημα εξολοθρεύει τον καρκίνο

Κυτταρική ανοσία

Κυτταρική ανοσία είναι μία ανοσοαπόκριση που δεν περιλαμβάνει αντισώματα, αλλά μάλλον περιλαμβάνει την ενεργοποίηση των φαγοκυττάρων, των αντιγόνο-ειδικών κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων, και την απελευθέρωση διαφόρων κυτοκινών σε απόκριση προς ένα αντιγόνο.

Ιστορικά, το ανοσοποιητικό σύστημα διαχωρίζεται: στη χυμική ανοσία, και στην κυτταρική ανοσία.

Τα CD4 κύτταρα ή βοηθητικά κύτταρα Τ παρέχουν προστασία έναντι διαφόρων παθογόνων. Τα κυτταροτοξικά Τ κύτταρα προκαλούν το θάνατο με απόπτωση και χωρίς τη χρήση κυτοκινών, επομένως οι κυτοκίνες δεν είναι πάντα παρούσες.

Η κυτταρική ανοσία προστατεύει τον οργανισμό:

-ενεργοποίηση αντιγονο-ειδικών κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων που είναι σε θέση να επάγουν την απόπτωση σε κύτταρα του σώματος που εμφανίζουν επίτοπα ξένου αντιγόνου στην επιφάνειά τους, όπως κύτταρα μολυσμένα με ιό, κύτταρα με ενδοκυτταρικά βακτηρίδια, και καρκινικά κύτταρα που εμφανίζουν αντιγόνα όγκου.

-ενεργοποίηση των μακροφάγων και των φυσικών φονικών κυττάρων, δίνοντάς τους τη δυνατότητα να καταστρέψουν τους παθογόνους οργανισμούς και τα καρκινικά κύτταρα.

-ενεργοποίηση των κυττάρων να εκκρίνουν μία ποικιλία κυτοκινών που επηρεάζουν τη λειτουργία των άλλων κυττάρων που εμπλέκονται στην προσαρμοστικές άνοσες αποκρίσεις και την έμφυτη ανοσοαπόκριση.

Η κυτταρική ανοσία κατευθύνεται, κυρίως, σε μικρόβια που επιβιώνουν σε φαγοκύτταρα και σε μικρόβια που μολύνουν μη φαγοκυτταρικά κύτταρα. Είναι πιο αποτελεσματική στην απομάκρυνση μολυσμένων από ιούς κύτταρα, αλλά επίσης συμμετέχουν στην προάσπιση έναντι μυκήτων, πρωτόζωων, καρκινικών κυττάρων, και ενδοκυτταρικών βακτηριδίων. Επίσης, παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην απόρριψη των μοσχευμάτων.


Η ανάπτυξη ενός συγγενούς όγκου μπορεί να προληφθεί με προηγούμενη ανοσοποίηση με τον ίδιο τον όγκο.

Η κυτταρική αντικαρκινική ανοσοαπόκριση δείχνει την μεγάλη συμβολή των Τ κυττάρων στην ανοσία κατά του καρκίνου. Τα ανθρώπινα Τ κύτταρα, που είναι τα σημαντικά κύτταρα για την ανοσία κατά του καρκίνου πολλαπλασιάζονται μετά από διέγερση με καρκινικά αντιγόνα in vitro με ειδικότητα για τους αυτόλογους όγκους. Αν και απαιτούνται πολύ μεγάλες ποσότητες κυττάρων για να είναι αποτελεσματική αυτή η μέθοδος κατά του καρκίνου, τα Τ κύτταρα μπορούν να αναπτυχθούν in vitro και να μεταφερθούν στον άνθρωπο για να θεραπεύσουν τον συγκεκριμένο όγκο. Τα Τ κύτταρα μπορούν να εκκρίνουν και ειδικές κυτοκίνες, όπως IL-2, ιντερφερόνη γ, GM-CSF και  TNF-β (παράγοντα νέκρωσης του όγκου). Αυτές οι κυτοκίνες υπερεκφράζουν την αρχική αναγνώριση και απόκριση μέσω μετατροπής των υποδοχέων και πολλαπλασιασμού των Τ κυττάρων.

Οι αποκρίσεις των Τ κυττάρων, αρχικά, γίνονται από γονίδια που κωδικοποιούν το μείζον σύστημα ιστοσυμβατότητας (MHC) στο χρωμόσωμα 6. Οι υποδοχείς των Τ κυττάρων είναι μόρια μεγάλης ευαισθησίας και ειδικότητας που αναγνωρίζουν πεπτιδικά τμήματα αντιγόνων όταν συνδεθούν με τα μόρια MHC. Οι υποδοχείς των Τ κυττάρων μοιάζουν με τα αντισώματα που βρίσκονται στην επιφάνεια των Β κυττάρων. Διάφοροι πολυμορφισμοί στο σύστημα MHC προσδιορίζουν αν ένα Τ κύτταρο θα ανταποκριθεί σε ένα ειδικό επίτοπο στο αντιγόνο και έτσι θα γίνει αναγνώριση μέσω του συμπλόκου.

Δύο τύποi μορίων MHC τάξης Ι και ΙΙ υπάρχουν και είναι διαμεμβρανικές γλυκοπρωτεϊνες  που όταν συνδέονται μη ομοιοπολικά με τα πεπτιδικά αντιγόνα διεγείρουν την παραγωγή δύο τύπων Τ κυττάρων.

Τα μόρια τάξεως ΙΙ πχ το HLA-DR αναγνωρίζονται από τα CD4+ Τ κύτταρα, που ονομάζονται βοηθητικά Τ λεμφοκύτταρα επειδή προωθούν  τις αποκρίσεις των άλλων Τ κυττάρων αυξάνοντας την ανταπόκριση των αντισωμάτων ενεργοποιώντας τα Β λεμφοκύτταρα και άλλα αποτελεσματικά κύτταρα του ανοσοποιητικού, όπως τα μακροφάγα. Αυτά τα μόρια είναι παρόντα μόνο λόγω των αντιγόνων που παρουσιάζονται από τα ειδικά κύτταρα, όπως τα δενδριτικά κύτταρα ή τα μακροφάγα, αλλά μπορεί να βρίσκονται και στα καρκινικά κύτταρα.

Τα τάξεως Ι μόρια, όπως τα HLA-A2, εκφράζονται σε όλους τους τύπους κυττάρω και παρουσιάζουν τα αντιγόνα στα CD8+ T κύτταρα. Αυτά τα κύτταρα είναι τα κυτταροτοξικά γιατί μπορούν να σκοτώνουν απευθείας στοχευμένα κύτταρα με την απελευθέρωση λυτικών κοκκίων και άλλων αποτελεσματικών μορίων, όπως ο TNF-β ή το σύμπλοκο που μεσολαβεί για τη λύση του όγκου.

Τα CD4+ Τ κύτταρα αν και μερικές φορές είναι ικανά για κυτταροτοξική δράση είναι οι κύριοι ρυθμιστές του ανοσοποιητικού συστήματος. Ανάλογα με τη φύση του πεπτιδίου του αντιγόνου που παρουσιάζεται από τα κύτταρα το αποτέλεσμα ειναι κυτταροτοξική Τ ανταπόκριση (Th1 βοηθητικά Τ κύτταρα) ή ανταπόκριση με αντισώματα (Th2 βοηθητικά Τ κύτταρα). Αυτά τα κύτταρα παράγουν πρωτεϊνες, τις κυτοκίνες ή λεμφοκίνες που προκαλούν την έκφραση και τη ρύθμιση άλλων κυττάρων που μεσολαβούν στην φλεγμονή και την ανοσολογική απόκριση. Σημαντικές κυτοκίνες που παράγονται από τα ενεργοποιημένα βοηθητικά κύτταρα είναι οι IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, ιντερφερόνη γ και GM-CSF. Οι κυτοκίνες που παράγονται από τα Th1 βοηθητικά Τ κύτταρα είναι η ιντερφερόνη γ και η IL-2, ενώ από τα Th2 βοηθητικά Τ κύτταρα παράγονται οι IL-4 και IL-5. Αυτές οι κυτοκίνες επηρεάζουν την ωρίμανση και την επέκταση των Τ και Β κυττάρων.


Η αναγνώριση των καρκινικών κυττάρων από τα Τ κύτταρα

Η αναγνώριση των αντιγόνων του όγκου από τα CD4+ Τ λεμφοκύτταρα υπάρχει όχι μόνο σαν αποτέλεσμα της αναγνώρισης των αντιγόνων της τάξεως ΙΙ MHC από τους υποδοχείς των Τ κυττάρων αλλά και από την επίδραση άλλων μορίων. Όλα τα Τ λεμφοκύτταρα εκφράζουν την CD3, μια πρωτεϊνη που άμεσα συνδέεται με την ανταπόκριση των Τ κυττάρων, που έχει σαν αποτέλεσμα τον πολλαπλασιασμό, την διαφοροποίηση και την έκκριση κυτοκινών. Αυτός ο πολλαπλασιασμός διεγείρεται μέσω της διαμεμβρανικής z CD3 αλυσίδας που παθαίνει μια αλλαγή μετά τη σύνδεση του υποδοχέα του Τ κυττάρου με το αντιγόνο. Η αναγνώριση του αντιγόνου έχει σαν αποτέλεσμα την ανοσοαπόκριση μαζί με αναγνώριση από το CD28, ένανα άλλο υποδοχέα των Τ κυττάρων που συνδέεται με τον Β7 που βρίσκεται στα κύτταρα που παρουσιάζουν το αντιγόνο (δενδριτικά και καρκινικά κύτταρα). Αποτυχία του συμπαράγοντα B7/CD28 να ενωθεί έχει σαν αποτέλεσμα να μην ενεργοποιούνται τα Τ κύτταρα. Η πλήρης ενεργοποίηση, επίσης, εξαρτάται από την αλληλεπίδραση των προσκολλημένων μορίων στα καρκινικά κύτταρα ή στα κύτταρα που παροσιάουν τα αντιγόνα, όπως το ενδοκυττάριο προσκολλητικό μόριο (ICAM)-1 και (LFA)-3 που συνδέονται από την ανταπόκριση στους υποδοχείς των Τ κυττάρων LFA-1 και CD2 αντίστοιχα. Αυτά τα δευτερεύοντα σινιάλα έχουν σαν αποτέλεσμα την έκκριση κυτοκινών.

Η ανταπόκριση των Τ κυττάρων που συνδέονται με τα CD3 αποτελείται από μία α/β πρωτεϊνη ετεροδιμερή που είναι παρόμοια με τα εμβρυονικά Τ κύτταρα. Παρά ταύτα,  μετά την αναγνώριση του αντιγόνου, η ανταπόκριση των Τ κυττάρων υπόκειται σε σωματικές γενετικές ανακατατάξεις, διφοροποίηση, ένωση και σταθερές περιοχές που είναι ανάλογες με τις αναδιατάξεις των Β κυττάρων.

Αυτό έχει σαν αποτέλεσματα τα Τ κύτταρα να έχουν την θεωρητική δυνατότητα του 1015 ανασυνδυασμού για την αναγνώριση της διαφορετικότητας των αντιγόνων στα οποία ένα άτομο εκτίθεται.  Αυτές οι αναδιατάξεις έχουν σαν αποτέλεσμα πιο ώριμα Τ κύτταρα με διαφορετικούς υποδοχείς (αλληλουχίες αμινοξέων) που αναγνωρίζονται από άλλους κλώνους Τ κυττάρων . Οι αναδιατάξεις μπορούν, επίσης, να αναγνωρίσουν  Τ κύτταρα από ένα συγκεκριμένο κλώνο που αναγνωρίζει ένα αντιγόνο και έτσι αναγνωρίζονται οι συγκεκριμένες κακοήθειες των Τ κυττάρων. Περίπου 95% των κυκλοφορούντων Τ κυττάρων έχουν α/β Τ κυτταρικούς υποδοχείς, αλλά η μειοψηφία έχει γ/δ υποδοχείς που αναγνωρίζουν τα αντιγόνα διαφορετικών τύπων με διαφορετική ειδικότητα.

Όγκοι που προκαλούν ανταπόκριση Τ κυττάρων, είναι τα μελανώματα. Κυτταροτοξικά CD8+ T κύτταρα έχουν παραχθεί in vitro για το μελάνωμα. Τα κυτταροτοξικά CD8+ T κύτταρα αναγνωρίζουν τα αυτόλογα κύτταρα μελανώματος, τα αυτόλογα φυσιολογικά κύτταρα τα αυτόλογα Β κύτταρα που μεταφέρονται από τον Epstein Barr ιό, αλλά όχι τα μελανοκύτταρα από άλλο ασθενή. Επίσης, η κυτταροτοξικότητα εμποδίζεται από αντιγόανα εναντίον του συμπλέγματος υποδοχέα των Τ κυττάρων και CD3 ή των μορίων τάξης Ι MHC. Η θεραπεία για το μελάνωμα με τη χρήση κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων προκαλεί αναστολή της ανάπτυξης του όγκου. Τα Τ κύτταρα που ευαισθητοποιούνται σε πεπτιδικά αντιγόνα του μελανώματος προκαλούν αναστολή του όγκου. Άρα τα ανοσοποιητικά κύτταρα σε επαρκείς ποσότητες μπορούν να θεραπεύσουν τον καρκίνο.


Προσδιορισμός της λειτουργίας των Τ κυττάρων

Η διαγνωστική εξέταση ELISPOT χρησιμοποιείται για την μέτρησηση της ανταπόκρισης των Τ κυττάρων  σε ειδικά αντιγόνα στο περιφερικό αίμα. Ακόμη μπορεί να γίνει προσδιορισμός των κυτοκινών , όπως της ιντερφερόνης γ με ELISA. Η ELISPOT μπορεί να αναγνωρίσει ένα αντιγόνο ανά 100.000 λεμφοκύτταρα και μονοκύτταρα.

Διαβάστε, επίσης,

Βιολογική θεραπεία του καρκίνου

www.emedi.gr

Γράφει η
Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD
Διαβάστηκε 3018 φορές Τελευταία τροποποίηση στις Παρασκευή, 01 Αυγούστου 2014 20:45
Σαββούλα Μάλλιου Κριαρά

Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.