Γενετική του Μη Μικροκυτταρικού Καρκίνου Πνεύμονα. Πολύ σημαντικά τα αποτελέματα των διαγνωστικών εξετάσεων για την κατάλληλη θεραπεία.
Ειδικός Παθολόγος-Ογκολόγος, MD, PhD
Γενετική του Μη Μικροκυτταρικού Καρκίνου Πνεύμονα
Η βαθύτερη κατανόηση της παθοβιολογίας του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC-Non-small cell lung cancer), έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη μικρών μορίων, που στοχεύουν τις γενετικές μεταλλάξεις, που είναι γνωστό, ότι παίζουν κρίσιμο ρόλο στην εξέλιξη της μεταστατικής νόσου.
Μεταλλάξεις στον υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR-epidermal growth factor receptor), στο (KRAS- Kirsten rat sarcoma virus-Ιός σαρκώματος αρουραίων Kirsten) και στο γονίδιο κινάσης αναπλαστικού λεμφώματος (ALK-anaplastic lymphoma kinase) παρατηρούνται σε ασθενείς με NSCLC και η παρουσία μιας μετάλλαξης μπορεί να επηρεάσει την απόκριση σε μια στοχευμένη θεραπεία.
Ως εκ τούτου, ο έλεγχος για αυτές τις μεταλλάξεις και η προσαρμογή της θεραπείας ανάλογα είναι πάγια πρακτική.
Οι μεταλλάξεις του EGFR
Ο EGFR εκφράζεται στην κυτταρική επιφάνεια ενός σημαντικού ποσοστού ασθενών με NSCLC. Αρχικές μελέτες με τους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του EGFR (TKIs/Tyrosine kinase inhibitors) gefitinib (Iressa) και erlotinib (Tarceva) έδειξε βιολογική και κλινική δραστηριότητα σε μόνο ένα σχετικά περιορισμένο υποσύνολο ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα. Περαιτέρω έρευνα έδειξε, ότι τα υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης στους TKIs έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με μεταλλάξεις μέσα σε μια συγκεκριμένη περιοχή του EGFR -ΤΚ, ιδιαίτερα στο εξόνιο 19 με διαγραφή, στο εξόνιο 21 L858R και στο εξόνιο 18 G719X. Αντίθετα, η μετάλλαξη στο εξόνιο 20 T790M συνδέεται με επίκτητη αντίσταση σε θεραπεία με TKIs.
Σε γενικές γραμμές, οι μεταλλάξεις του EGFR παρατηρούνται πιο συχνά σε ασθενείς με αδενοκαρκινώματα και χωρίς προηγούμενο ιστορικό καπνίσματος, καθώς και σε γυναίκες και κυρίως, ασιατικής καταγωγής. Οι ερευνητές εντόπισαν μεταλλάξεις του EGFR σε 50,5 % των αδενοκαρκινωμάτων του πνεύμονα (μεταλλάξεις που συνδέονται με τον κυρίαρχο μικροθηλωματώδη υπότυπο και την παρουσία του τύπου lepidic-βρογχοκυψελιδικό καρκίνωμα). Οι ενεργές μεταλλάξεις του EGFR παρατηρούνται σε ποσοστό περίπου 50 % των Ασιατών και σε 10 % των μη Ασιατών ασθενών.
Η χρήση του gefitinib, του erlotinib και του afatinib περιορίζεται σε ασθενείς με αδενοκαρκινώματα, που έχουν μεταλλάξεις του EGFR.
Διαβάστε, πατώντας, εδώ, για τη gefitinib και τις παρενέργειές της
Διαβάστε, πατώντας, εδώ, για την ερλοτινίμπη και τις παρενέργειές της
Διαβάστε, πατώντας, εδώ, για την αφατινίμπη και τις παρενέργειές της
Η δραστικότητα του EGFR μονοκλωνικού αντισώματος cetuximab φαίνεται να είναι ανεξάρτητη από την μετάλλαξη του EGFR. Δεν είναι σαφές πώς η παρουσία μετάλλαξης του EGFR-T790M θα πρέπει να επηρεάσει τη θεραπευτική απόφαση.
Διαβάστε, πατώντας, εδώ, για την κετουξιμάμπη και τις παρενέργειές της
Οι μεταλλάξεις KRAS
Οι μεταλλάξεις KRAS, επίσης, κατά κύριο λόγο βρίσκονται σε αδενοκαρκινώματα, και εμφανίζονται σε περίπου 25% των περιπτώσεων. Ωστόσο, είναι λιγότερο συχνές μεταξύ των ατόμων ασιατικής καταγωγής και είναι πιο συχνές σε καπνιστές. Το πιο σημαντικό είναι ότι οι ασθενείς με μεταλλάξεις του γονιδίου KRAS, φαίνεται να έχουν χειρότερη πρόγνωση και φαίνεται να είναι ανθεκτικοί σε EGFR – TKIs, αν και ο βαθμός, στον οποίο αυτό μπορεί να επηρεάσει τη θεραπεία παραμένει κάπως ασαφής.
Οι μεταλλάξεις ALK
Τέλος, η σύντηξη μεταξύ protein like 4 (EML4/Echinoderm microtubule-associated protein-like 4) και ALK παρατηρείται σε περίπου σε 2%-7% των ασθενών με NSCLC αδενοκαρκινώματα.
Αυτή και άλλες ALK ανακατατάξεις είναι πιο συχνές σε μη καπνιστές ή περιστασιακούς καπνιστές και σε άτομα με αδενοκαρκινώματα.
Επειδή, οι EGFR και οι ALK μεταλλάξεις αλληλοαναιρούνται, οι ασθενείς με ALK αναδιατάξεις δεν πιστεύεται να επωφεληθούν από EGFR στοχευμένη θεραπεία με TKIs. Αντ ‘αυτού, η θεραπεία με τη crizotinib που είναι αναστολέας ALK (Xalkori) ενδείκνυται.
Διαβάστε, πατώντας, εδώ, για την κριζοτινίμπη και τις παρενέργειές της
Gefitinib-Erlotinib-Afatinib-Cetuximab-Crizotinib
Η Gefitinib ήταν ο πρώτος EGFR TKI που αξιολογήθηκε σε μια μελέτη φάσης III. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι μόνο το 10% περίπου των ασθενών ανταποκρίθηκαν καλά στη θεραπεία και κανένα όφελος επιβίωσης δεν υπήρξε. Ωστόσο, οι ασθενείς δεν ήταν προοπτικά κατανεμημένοι ανάλογα με την κατάσταση της μετάλλαξης. Το φάρμακο μπορεί να παρέχει όφελος σε κατάλληλα επιλεγμένους ασθενείς. Οι ασθενείς που είναι θετικοί για την ενεργοποίηση της μετάλλαξης του EGFR έχουν σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου κατά τη θεραπεία με gefitinib, ενώ οι ασθενείς που είναι αρνητικοί για τη μετάλλαξη δεν επωφελούνται.
Η erlotinib, επίσης, χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μεταλλάξεις του EGFR σε μεταστατικά NSCLC αδενοκαρκινώματα. Η παρουσία μεταλλάξεων του EGFR δείχνει ότι οι EGFR – TKIs πρέπει να χρησιμοποιηθούν ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα και μεταλλάξεις στο EGFR. Τον Μάιο του 2013, η erlotinib εγκρίθηκε για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του NSCLC σε ασθενείς που οι όγκοι έχουν EGFR διαγραφές του εξόνιου 19 ή μεταλλάξεις υποκατάστασης του εξόνιου 21 (L858R).
H Afatinib (Gilotrif) είναι ένας αναστολέας της τυροσινικής κινάσης, που εγκρίθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες τον Ιούλιο του 2013 για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με μεταστατικό NSCLC, των οποίων οι όγκοι έχουν EGFR 19 διαγραφές στο εξόνιο ή μεταλλάξεις υποκατάστασης στο εξόνιο 21 (L858R), όπως ανιχνεύονται από τη διαγνωστική δοκιμή, TheraScreen EGFR RGQ PCR Kit. Οι ασθενείς με όγκους που εκφράζουν τις 2 μεταλλάξεις του EGFR (Del19 ή L858R ), λαμβάνοντας afatinib έχουν καλύτερη επιβίωση και διάστημα ελεύθερης νόσου.
Σε αντίθεση με τη σαφή σχέση μεταξύ της κατάστασης μετάλλαξης του EGFR και της απόκρισης στους EGFR-TKI, η παρουσία των μεταλλάξεων του EGFR δε φαίνεται να σχετίζεται με την απόκριση στη θεραπεία με το EGFR μονοκλωνικό αντίσωμα cetuximab. Η υψηλή έκφραση πρωτεϊνών EGFR επί ανοσοϊστοχημείας (IHC/Immunohistochemistry/Ανοσοϊστοχημεία) ήταν προγνωστική της απόκρισης στο cetuximab. To Cetuximab έχει εγκριθεί για καρκίνο του παχέος εντέρου και για τον καρκίνο κεφαλής και τραχήλου, αλλά δεν έχει ακόμη εγκριθεί από το FDA για το NSCLC.
Τέλος, η μετάλλαξη του EGFR T790M βρίσκεται σε περίπου το ήμισυ των ασθενών με επίκτητη αντίσταση στους EGFR-TKIs. Ωστόσο, η διακοπή της θεραπείας μπορεί να οδηγήσει σε μια ταχύτερη εξέλιξη της νόσου, ανεξάρτητα από την κατάσταση μετάλλαξης T790M. H παρουσία της μετάλλαξης αυτής δε θα πρέπει να αποκλείει την χρήση των EGFR-TKIs.
Οι ασθενείς με μεταλλάξεις KRAS έχουν μειωμένη ανταπόκριση σε EGFR – TKIs.
Τέλος, οι ασθενείς με τη συγχώνευση EML4 – ALK έχουν ποσοστά ανταπόκρισης περίπου 50% έως 60% στην Crizotinib. Η διάρκεια ανταπόκρισης είναι 42-48 εβδομάδες. Η παρουσία του γονιδίου σύντηξης ALK δε δείχνει μια χειρότερη πρόγνωση, αλλά η χρήση του σε ασθενείς με ALK – θετικό μπορεί να βελτιώσει τα αποτελέσματα. Με βάση αυτά τα δεδομένα, ο έλεγχος για μία ALK αναδιάταξη συνιστάται σε ασθενείς με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα NSCLC και η crizotinib συνιστάται για ασθενείς με ALK-θετικό.
Διαγνωστικά τεστ για την ενεργοποίηση μεταλλάξεων του EGFR στα εξόνια 18 έως 21 συνιστάται σε όλους τους ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα (αδενοκαρκίνωμα) για να σας βοηθήσει να προσδιορίσετε αν ένας EGFR – TKI θα πρέπει να χρησιμοποιείται.
Έλεγχος ρουτίνας για KRAS μεταλλάξεις δε συνιστάται, αλλά μπορεί να θεωρηθεί ως ένας τρόπος για να σας βοηθήσει να προσδιορίσετε αν ένας ασθενής μπορεί να είναι ανθεκτικός στη θεραπεία με EGFR – TKIs.
Δεν υπάρχουν σαφείς κατευθυντήριες γραμμές που υποδεικνύουν αν πρέπει να ελέγξετε για EGFR T790M μεταλλάξεις σε ασθενείς με επίκτητη αντοχή σε EGFR-TKIs, επειδή η κλινική σημασία της κατάστασης μετάλλαξης σε σχέση με τη συνέχιση της θεραπείας παραμένει άγνωστη.
Το διαγνωστικό τεστ μετάλλαξης EGFR και KRAS είναι η αντίδραση αλυσιδωτής πολυμεράσης (PCR/polymerase chain reaction) με την ανάλυση των μονιμοποιηθέντων με φορμαλίνη δειγμάτων ενσωματωμένων σε παραφίνη ή σε φρέσκο δείγμα ή σε κατεψυγμένο δείγμα (βιοψία). Η κλινική σημασία των FISH/fluorescence in situ hybridisation/υβριδισμός φθορισμού in situ και IHC/ImmunoHistoChemistry/Ανοσοϊστοχημεία για ενίσχυση του EGFR είναι άγνωστη.
Τον Μάιο του 2013, η erlotinib εγκρίθηκε για τη θεραπεία πρώτης γραμμής των NSCLC όγκων που έχουν EGFR μεταλλάξεις στο εξόνιο 19 – διαγραφές ή στο εξόνιο 21 (L858R)-μεταλλάξεις υποκατάστασης με το cobas EGFR Mutation Test. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του cobas EGFR Mutation Test εδραιώθηκε με κλινικά δεδομένα από τη μελέτη EURTAC-Erlotinib-associated rash in patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer και έδειξε επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου σε ασθενείς με ΜΜΚΠ, οι οποίοι είχαν ειδικούς τύπους μεταλλάξεων EGFR (εξόνιο 19 διαγραφές ή εξόνιο 21 (L858R) μεταλλάξεις υποκατάστασης για 10,4 μήνες, όταν έλαβαν erlotinib ως θεραπεία, σε σύγκριση με τους 5,4 μήνες για όσους έλαβαν την καθιερωμένη θεραπεία.
Τον Ιούλιο του 2013 η afatinib εγκρίθηκε για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του NSCLC σε ασθενείς με μεταστατικό NSCLC με όγκους που έχουν EGFR μεταλλάξεις-εξόνιο 19 διαγραφές ή μεταλλάξεις υποκατάστασεις στο εξόνιο 21 (L858R), όπως ανιχνεύεται από το διαγνωστικό τεστ TheraScreen EGFR RGQ PCR Kit.
Το διαγνωστικό τεστ για ALK ανακατατάξεις για να καθοριστούν τα πιθανά οφέλη από την crizotinib συνιστάται σε όλους τους ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα (αδενοκαρκίνωμα) χρησιμοποιώντας το Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit σε δείγματα ιστού σε παραφίνη (ενσωματωμένα με φορμόλη – σταθερά).
Ανεξάρτητα από τις τρέχουσες συστάσεις, οποιαδήποτε απόφαση για έλεγχο για γενετικές μεταλλάξεις θα πρέπει να εξατομικεύεται για κάθε ασθενή και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, η ποιότητα του κλινικού εργαστηρίου που εκτελεί τη δοκιμή ή τις δοκιμές.
Το μοριακό προφίλ όγκου ελέγχει περισσότερα γονίδια…
Απαιτούνται ριζικές αλλαγές στη θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα!!!
Να προτιμάτε τις φυσικές θεραπείες για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, σύμφωνα με το Μοριακό Προφίλ του Όγκου
Η ζωή είναι πολύτιμη.
Η ζωή είναι δική σας. Πάρτε την στα χέρια σας!
Το μοριακό προφίλ του όγκου είναι απαραίτητο και χρήσιμο εργαλείο για τη θεραπευτική σας απόφαση.
Ζητείστε την εξέταση πριν κάνετε οποιαδήποτε θεραπεία. Η ζωή σας είναι πολύτιμη.
Ζητήστε από την EMEDI πληροφορίες για το μοριακό προφίλ του όγκου.
Γράφει η
Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD
Διαβάστε περισσότερα για την Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Εμπιστευθείτε τους διατροφικούς συμβούλους της EMEDI
Εμπιστευθείτε το ογκολογικό συμβούλιο της EMEDI
Τα κατάλληλα συμπληρώματα διατροφής για το μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα
Η καθοδήγηση για την επιλογή των ποιων συμπληρωμάτων διατροφής, από τα ανωτέρω, είναι κατάλληλα για την ασθένειά σας θα γίνει σε συνεννόηση με το θεράποντα ιατρό.
Διαβάστε, επίσης,
Πρωτοπαθή κακοήθη νεοπλάσματα του πνεύμονα
Η κάνναβη στη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα
Αν κάποιος ζει σε πεδινό μέρος έχει μεγαλύτερο κίνδυνο για καρκίνο πνεύμονα
Στάδιο ΙΙΙ μη μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα
Στάδιο 0 μη μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα
Προεγχειρητική εκτίμηση σε καρκίνο του πνεύμονα
Βιολογία του καρκίνου του πνεύμονα
Παθολογία του καρκίνου του πνεύμονα
Οι αιτίες του καρκίνου του πνεύμονα
