Η αντλία νατρίου και καλίου στη θεραπεία του καρκίνου

Φυτά που θεραπεύουν τον καρκίνο

Γράφει η 

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά 

Ειδικός Παθολόγος-Ογκολόγος, MD, PhD

Η αντλία Νατρίου και Καλίου στόχος στη θεραπεία του καρκίνου

Το κύτταρο έχει διαφορετική συγκέντρωση ουσιών από το περιβάλλον του. Επομένως, για να τη διατηρήσει και να μην εξομοιωθεί με το περιβάλλον του πρέπει να έχει μηχανισμούς αντιστάθμισης της διάχυσης. Ένας τέτοιος μηχανισμός είναι η ενεργητική μεταφορά.

Κατά αυτήν ειδικές πρωτεϊνες της μεμβράνης διακινούν συγκεκριμένες ουσίες με δαπάνη ενέργειας.

Η ενεργητική μεταφορά μπορεί να εξυπηρετεί τη μετακίνηση ουσιών

1. Αντίθετα προς τη διάχυση όταν:

α. οι εισερχόμενες ουσίες είναι άχρηστες ή βλαπτικές

β. οι εξερχόμενες είναι χρήσιμες

2. Όταν το μέγεθος ή το φορτίο εμποδίζει τη διάχυσή τους

3. Συνεργατικά με τη διάχυση, όταν αυτή είναι βραδεία

Η αντλία Κ⁺-Να⁺ είναι χαρακτηριστικός μηχανισμός ενεργητικής μεταφοράς. Είναι διαμεμβρανική πρωτεϊνη, η οποία για κάθε 3 ιόντα Να⁺ που εξάγει από το κύτταρο εισάγει 2 ιόντα Κ⁺. 

Έτσι:

1. Η συγκέντρωση του Να⁺ μέσα στο κύτταρο είναι πιο μεγάλη από ότι έξω από αυτό.

2. Η συγκέντρωση του Κ⁺ μέσα στο κύτταρο είναι πιο μεγάλη από ότι έξω από αυτό.

Η αντλία Κ⁺-Να⁺ υπάρχει σε όλα τα ζωικά κύτταρα και έχει μεγάλη σημασία στη λειτουργία των νευρικών κυττάρων.

Η διαμεμβρανική πρωτεϊνη ενεργεί σε 4 φάσεις με μεταβολές της μορφής της:

1η Φάση: Τρία  Να⁺ δεσμεύονται από την ενδοκυτταρική πλευρά της.

2η Φάση: Η μορφή της πρωτεϊνης αλλάζει με δαπάνη ενέργειας ATP. Η θέση σύνδεσης Να⁺ αρχίζει να τα απωθεί, ενώ η θέση σύνδεσης Κ⁺ αρχίζει να προσελκύει τα Κ⁺.

3η Φάση: Τα 3 Να⁺ έχουν αποβληθεί από το κύτταρο, ενώ έχουν δεσμευθεί 2 εξωκυτταρικά Κ⁺.

4η Φάση: Η πρωτεϊνη απελευθερώνει τα 2  Κ⁺ μέσα στο κύτταρο επανερχόμενη στην αρχική της μορφή, οπότε μπορεί να επαναλάβει τον προηγούμενο κύκλο.

Η αντλία νατρίου, Na + / Κ +, θα μπορούσε να είναι ένας σημαντικός στόχος για το ανάπτυξη αντικαρκινικών φαρμάκων, καθώς χρησιμεύει ως ένα ευέλικτος μετατροπέας σήματος, διαδραματίζει βασικό ρόλο στην κυτταρική προσκόλληση, έχει ανώμαλη έκφραση και δραστηριότητα και έχει ενοχοποιηθεί για την ανάπτυξη και την εξέλιξη των διαφόρων καρκίνων.

Αρκετές δημοσιεύσεις έχουν έχουν γίνει για την διαφορετική έκφραση των α- και β-υπομονάδων, Na + / K + -ΑΤΡάσης σε κακοήθεις ιστούς σε σύγκριση με τους φυσιολογικούς ιστούς και σαφώς είναι ένα ισχυρό διαγνωστικό εργαλείο. 

Η ύπαρξη του ενζύμου υδρόλυσης του ΑΤΡ απαιτεί την παρουσία της αντλίας του νατρίου και καλίου. Τα ένζυμα είναι δεσμευμένα στη μεμβράνη σε ζωικά κύτταρα και είναι υπεύθυνα για να μετατοπίζουν τα ιόντα νατρίου και καλίου κατά μήκος της κυτταρικής μεμβράνης, χρησιμοποιώντας το ΑΤΡ ως κινητήρια δύναμη. Σε κάθε κύκλο λειτουργίας εξάγονται τρία ιόντα Na + και εισάγονται δύο ιόντα Κ +.

Η δραστηριότητα της διαμεμβρανικής πρωτεϊνης NaK διεγείρεται από ιόντα [Na +] και [Κ +], και μπορεί να ανασταλεί ειδικά από καρδιοτονωτικά στεροειδή (CS).  Το πιο γνωστό φυτό που περιέχει καρδιοτονωτικά στεροειδή είναι η δακτυλίτιδα (η κοινή ονομασία για τα φυτά του είδους δακτυλίτιδα, π.χ., Digitalis lanata και Digitalis purpurea).

Οι γιατροί χρησιμοποιούν τη δακτυλίτιδα για τη θεραπεία των οιδημάτων, τις αρρυθμίες και τη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. Η δακτυλίτιδα επιβραδύνει τον ρυθμό της καρδιάς σε ασθενείς με ακανόνιστο παλμό και οδηγεί σε διούρηση. Η δακτυλίτιδα,  ευρέως χρησιμοποιείται στην καρδιολογία σήμερα στη θεραπεία της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και στις καρδιακές αρρυθμίες. Είναι επίσης σημαντική στην παθογένεση και τη θεραπεία των διαφόρων ασθενειών του ανθρώπου και μπορεί να προκαλέσει διαφορετικές φυσιολογικές απαντήσεις που επηρεάζουν όχι μόνο τη φυσιολογική
δράση των κυττάρων του κυκλοφορικού συστήματος και του μεταβολισμού  ενός οργανισμού, αλλά και να επηρεάσει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων. 

Η αντλία νατρίου και καλίου είναι στόχος στην αντικαρκινική θεραπεία

Η αντλία νατρίου αποτελεί διαμεμβρανική πρωτεΐνη που αποτελείται από  δύο υπομονάδες, μία μεγάλη καταλυτική υπομονάδα για την υδρόλυση ΑΤΡ, και μια μικρή υπομονάδα που είναι μία γλυκοπρωτεΐνη.

Η αντλία δουλεύει κυκλικά. Το νάτριο προσδένεται στην αντλία σε θέσεις που εκτίθενται ενδοκυττάρια ενεργοποιώντας την αντλία. Το ΑΤΡ υδρολύεται και απελευθερώνεται ADP και μια φωσφορική ομάδα η οποία μεταφέρεται στην αντλία, όπου συνδέεται με ένα δεσμό υψηλής ενέργειας, συνεπώς η αντλία φωσφορυλιώνεται. Η φωσφορυλίωση αλλάζει τη στεροδιάταξη της αντλίας έτσι ώστε το νάτριο να απελευθερωθεί εξωκυττάρια και θέσεις σύνδεσης του καλίου εκτίθενται στην ίδια πλευρά. Η πρόσδεση του καλίου προκαλεί αποφωσφορυλίωση, δηλαδή απομάκρυνση της φωσφορικής ομάδας. Η αποφωσφορυλίωση οδηγεί στη μετάπτωση της αντλίας στην αρχική μορφή της και η άντληση μπορεί να ξαναρχίσει. Ο κύκλος διαρκεί 10 χιλιοστά του δευτερολέπτου.

Αυτή η αντλία παίζει κεντρικό ρόλο στην κατανάλωση ενέργειας στο κύτταρο, καθώς υπολογίζεται ότι ευθύνεται τουλάχιστον για το 30% της συνολικής κατανάλωσης ΑΤΡ. Η αντλία λειτουργεί ασταμάτητα για να αποβάλλει το Na⁺ που εισέρχεται στο κύτταρο μέσω άλλων πρωτεϊνών φορέων και ιοντικών διαύλων. Η μεταφορά νατρίου γίνεται αντίθετα στη μεγάλη ηλεκτροχημική βαθμίδωσή του, με αποτέλεσμα η συγκέντρωση νατρίου στο ενδοκυττάριο διάλυμα να είναι 30 με 40 φορές χαμηλότερη από αυτή του εξωκυττάριου υγρού. Ακόμη και αν η αντλία σταματήσει τεχνητά χρησιμοποιώντας μία τοξίνη, όπως τη φυτική ουσία ουαμπαΐνη που προσδένεται στη θέση του καλίου, το ενεργειακό απόθεμα είναι αρκετό ώστε να διατηρηθούν οι υπόλοιπες διαδικασίες μεταφοράς που προωθούνται από τη ροή Na⁺ προς το εσωτερικό του κυττάρου.

Μέχρι σήμερα, τέσσερις α (A1-4) και τρεις β ισομορφές (Β1-3) έχουν χαρακτηρισθεί σε κύτταρα θηλαστικών με εξαρτώμενη κατανομή ανάλογα με τον ιστό. Όλοι οι πιθανοί συνδυασμοί ab οδηγούν σε καταλυτικά αρμόδια ένζυμα, και πολλά ισοένζυμα NaK μπορεί να λειτουργούν στο κύτταρο. Από τα ισοένζυμα της αντλίας νατρίου και καλίου το a1b1 είναι το πιο ευρέως εκφραζόμενο, ενώ άλλοι συνδυασμοί των a– και b-υπομονάδων έχουν περιορισμένο ποσοστό έκφρασης. Σε ορισμένα κύτταρα και ιστούς, ένας τρίτος τύπος υπομονάδας έχει βρεθεί να σχετίζεται με μία λειτουργική αντλία NaK. Αυτό το τρίτο είδος (G-υπομονάδα) είναι πρωτεΐνες από την οικογένεια FXYD και είναι σε θέση να τροποποιήσουν τις ιδιότητες μεταφοράς της αντλίας νατρίου και καλίου σε ιστούς. Μέχρι σήμερα, επτά μέλη της οικογένειας (FXYD1-7) έχουν περιγραφεί και έξι από αυτά είναι συνδεόμενα με την αντλία NaK.

Η ουαμπαϊνη προσδένεται στη θέση του καλίου και το ενεργειακό απόθεμα είναι αρκετό ώστε να διατηρηθούν οι υπόλοιπες διαδικασίες μεταφοράς που προωθούνται από τη ροή Na⁺ προς το εσωτερικό του κυττάρου. Η σηματοδότηση της αντλίας νατρίου και η συμμετοχή της στις λειτουργίες του κυττάρου  μπορεί να διαφέρει σε διαφορετικά κύτταρα και ιστούς, ειδικότερα σε φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις όπως ο καρκίνος.

Η αντλία NaK ως νέος στόχος για τον καρκίνο

Η a1 NaK υπομονάδα έχει υψηλή έκφραση σε ορισμένους τύπους καρκίνου (μη μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα-NSCLC, το νεφρικό
καρκίνωμα, το γλοίωμα και το μελάνωμα), ενώ η  a3-υπομονάδα έχει υψηλή έκφραση στον καρκίνο εντέρου. Είναι ενδιαφέρον, ότι υπάρχει υπερέκφρασητων a1 υπομονάδων ή a3 υπομονάδων NaK σε περισσότερα από τα μισά μυελοβλαστώματα, με περίπου το 1/3 αυτών των όγκων να εμφανίζουν υπερέκφραση αμφοτέρων των υπομονάδων. Σε αντίθεση, η a1 υπομονάδα NaK είναι μειωμένη στον καρκίνο του προστάτη. Έτσι, οι a-υπομονάδες αντιπροσωπεύουν νέους στόχους για την καταπολέμηση καρκίνων με φτωχή πρόγνωση. Ειδικά η στόχευση του siRNA της NaK
a1-υπομονάδας σε ανθρώπινα Α549 κύτταρα NSCLC μειώνει σημαντικά τη μετανάστευση και τον πολλαπλασιασμό τους, υποδεικνύοντας περαιτέρω
τη δυνητική χρησιμότητα της α1-υπομονάδας ως στόχο κατά του καρκίνου.

Η έκφραση των b-υπομονάδων επίσης μεταβάλλεται σε καρκίνους. Οι b1-υπομονάδες είναι πολύ μειωμένες σε επιθηλιακά καρκινικά κύτταρα. Όταν αυτά τα κύτταρα ρυθμίζουν προς τα κάτω την b1, αυτά αποσπώνται το ένα από το άλλο, ως αποτέλεσμα της σημαντικής μείωσης στην έκφραση καντερίνης, μια διαδικασία στην οποία ο μεταγραφικός παράγοντας Snail ασκεί σημαντικό ρόλο. Έτσι, η προς τα κάτω ρύθμιση των b1-υπομονάδων φαίνεται να είναι απαραίτητη για έναν αριθμό επιθηλιακών καρκινικών κυττάρων για να γίνουν διηθητικά.

Η έκφραση των αντλιών ΝΑΚ ως αντικαρκινική θεραπεία

Χρησιμοποιώντας την έκφραση της διαμεμβρανικής πρωτεϊνης NaK ως διαγνωστικό, προγνωστικό εργαλείο, ως βιοδείκτη, ως θεραπευτικό στόχο και για έλεγχο της θεραπευτικής απόκρισης της θεραπείας για τον καρκίνο.

Τα καρκινώματα της ουροδόχου κύστης στα αρχικά στάδια της νόσου έχουν χαμηλότερα συνολικά επίπεδα έκφρασης της πρωτεΐνης και το επίπεδο έκφρασης της πρωτεϊνης NaK αυξάνεται καθώς αυξάνεται ο όγκος. Η μεταβολή στο επίπεδο έκφρασης είναι χρήσιμη για την σταδιοποίηση του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, όπου η μειωμένη έκφραση είναι ενδεικτική ενός πρώιμου σταδίου της νόσου. Με άλλα λόγια, οι ασθενείς με μια υψηλή έκφραση a-υπομονάδων και χαμηλή έκφραση των b-υπομονάδων έχουν υψηλό κίνδυνο για πρόωρη υποτροπή, ενώ ασθενείς με χαμηλή έκφραση a υπομονάδων και υψηλή έκφραση b-υπομονάδων δεν υποτροπιάζουν υποδεικνύοντας ότι η έκφραση a– και b-υπομονάδων είναι χρήσιμα προγνωστικά εργαλεία σε ασθενείς με καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Η ανίχνευση της έκφρασης των a- και b-υπομονάδων στα καρκινώματα της ουροδόχου κύστης παρέχει ένα χρήσιμο διαγνωστικό εργαλείο για την πρόβλεψη, πρόγνωση και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας.

Σε καρκίνωμα νεφρού από διαυγή κύτταρα τα επίπεδα των NaK b-υπομονάδων, αλλά όχι των a-υπομονάδων,  είναι εξαιρετικά χαμηλά, και η μειωμένη έκφραση των b-υπομονάδων σχετίζεται με τη διεισδυτικότητα του νεφρικού καρκινώματος από διαυγή κύτταρα.

Η  έκφραση των b1-υπομονάδων αυξάνεται στην τραχηλική δυσπλασία και στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σε σχέση με τον φυσιολογικό τραχηλικό ιστό. Η έκφραση NaK, όπως το επίπεδο της έκφρασης b1-υπομονάδων και η σχετική έκφραση των α- και b1-υπομονάδων, διαφέρει στο φυσιολογικό τραχηλικό ιστό σε σύγκριση με τον καρκίνο του τραχήλου και τη δυσπλασία του τραχήλου της μήτρας. Για παράδειγμα, η αυξημένη έκφραση των NaK b1-υπομονάδων συσχετίζεται με πρόοδο από χαμηλού βαθμού σε υψηλού βαθμού δυσπλασία σε καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Επιπλέον, η αναλογία της έκφρασης των NaK a-υπομονάδων προς τις b-υπομοονάδες του τραχηλικού ιστού μειώνεται με την εξέλιξη από χαμηλού σε υψηλού βαθμού δυσπλασία σε καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Τα πρότυπα εντοπισμού της NAK διαφέρουν μεταξύ των φυσιολογικών  και νοσούντων ιστών του τραχήλου της μήτρας. Η έκφραση NaK είναι πιο εντοπισμένη στη βασική μεμβράνη, σε φυσιολογικά κύτταρα, ενώ στην τραχηλική δυσπλασία ή σε καρκινικό ιστό, η έκφραση NaK είναι πιο εντοπισμένη στο κορυφαίο τμήμα της μεμβράνης του κυττάρου. Η χρήση NaK είναι ως βιοδείκτης για τη δυσπλασία και τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, καθώς και ένας θεραπευτικός στόχος.

Καρδιοτωνοτικές γλυκοσίδες

Το ενδιαφέρον για τη στόχευση των NAKS με καρδιοτονωτικά στερεοειδή είναι ότι διαμεσολαβούν με προ-πολλαπλασιαστικά αποτελέσματα σε φυσιολογικά κύτταρα, ενώ έχουν αντιπολλαπλασιαστικές επιδράσεις στον καρκίνο. Αιτία είναι οι αυξημένες ενεργειακές ανάγκες στα καρκινικά κύτταρα, η τροποποίηση της υπομονάδας έκφρασης και τα διαφορετικά μονοπάτια σηματοδότησης που προκαλούνται από τα καρδιοτωνοτικά στερεοειδή στα φυσιολογικά και στα καρκινικά κύτταρα.

Η διεγερτική ή ανασταλτική επίδραση της ουαμπαϊνης στην κυτταρική ανάπτυξη εξαρτάται από το αν τα κύτταρα μπορούν να ενεργοποιήσουν το Akt / mTOR μονοπάτι και να γεμίσουν το κύτταρο με Na + / Κ + -ΑΤΡάση, με την επαγώμενη από την ουαμπαϊνη ενδοκύτωση και την μετέπειτα αποικοδόμηση του ενζύμου. Οι αλλαγές από την ουαμπαϊνη στην έκφρασης της Na + / Κ + -ΑΤΡάσης ρυθμίζει την κυτταρική ανάπτυξη. Η επαγόμενη από την ουαμπαϊνη ενεργοποίηση του ΡΙ3-Κ / AKT / mTOR μονοπατιού είναι το κλειδί για να ουαμπαϊνη για να προκαλέσει απορύθμιση της Na + / Κ + -ΑΤΡάσης, και / Akt / mTOR μονοπατιού από τη ραπαμυκίνη ή άλλα φάρμακα, μπορεί να αλλάξει την απάντηση στην ουαμπαϊνη από διέγερση της ανάπτυξης σε αναστολή της ανάπτυξης. Η ουαμπαϊνη ενεργοποιούμενη προκαλεί γεγονότα που διαφέρουν σημαντικά στα κύτταρα τα οποία εμφανίζουν διαφορετικές απαντήσεις ανάπτυξης στην ουαμπαϊνη. Επιπλέον, η ουαμπαϊνη τονώνει το PI 3-K μονοπάτι / Akt / mTOR, με αποτέλεσμα την μεταγραφική αυξητική ρύθμιση της Na + / Κ + -ΑΤΡάσης (η ουαμπαϊνη δεν έχει καμία επίδραση σε a1 mRNA) και με διέγερση κυτταρικής ανάπτυξης σε LLCPK1 κύτταρα. Σε αντίθεση, η ουαμπαϊνη αποτυγχάνει  να ενεργοποιήσει το ΡΙ3-Κ / Akt / mTOR μονοπάτι και να κάνει ανασυγκρότηση των ΝΑΚ σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα, όπως τα ΒΤ20, MDA-MB-435S και τα κύτταρα DU145. Έτσι, η ενεργοποίηση του ΡΙ3-Κ / Akt / mTOR μονοπατιού μπορεί να είναι ένας βασικός μηχανισμός με τον οποίο η ουαμπαϊνη προκαλεί διέγερση της κυτταρικής αύξησης. Είναι ενδιαφέρον ότι, σε πολλούς τύπους  κυττάρων, η πρόσδεση του ουαμπαϊνης και άλλων καρδιοτονωτικών NaK είναι γνωστό ότι επάγουν την ενδοκύτωση και την υποβάθμιση του ενζύμου. Λειτουργικά, η επαγώμενη από την ουαμπαϊνη ενδοκύτωση, ακόμη και σε χαμηλές συγκεντρώσεις ουαμπαϊνης, θα μπορούσε να οδηγήσει σε σημαντική μείωση της πρωτεϊνης NaK με τη πάροδο του χρόνου, αν δεν αντισταθμίζεται από την αυξορρύθμιση της έκφρασης των a1 υπο-ομάδων. Κατ ‘αρχήν, αυτή η προς τα κάτω ρύθμιση μπορεί να είναι επαρκής για να εξηγηθεί η διακοπή της κυτταρικής ανάπτυξης από την ουαμπαϊνη. Ακόμη και χαμηλές συγκεντρώσεις της ουαμπαϊνης είναι ικανές να επάγουν την έκφραση του p21cip και να αναστείλουν την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων του μαστού. Το μπλοκάρισμα της ουαμπαϊνης που προκαλεί κορεσμό της NAK με την ραπαμυκίνη καταργεί την επαγόμενη από την ouabain κυτταρική ανάπτυξη με διέγερση σε κύτταρα LLC-PK1. Λαμβανόμενα μαζί, φαίνεται ότι η ποσότητα της κυτταρικής NaK είναι σημαντική για τον έλεγχο της ανάπτυξης των κυττάρων. 

Ποιοι καρκινοπαθείς ωφελούνται από τις καρδιοτονωτικές γλυκοσίδες

Ένας τρόπος για να καθοριστεί εάν ένας ασθενής με καρκίνο μπορεί να λάβει θεραπευτικό όφελος από μια τις καρδιοτονωτικές γλυκοσίδες είναι να προσδιοριστεί εάν τα καρκινικά κύτταρα του ασθενούς έχουν χάσει την ικανότητα να αυξάνουν την κυτταρική σύνθεση της NAK, το οποίο σημαίνει ότι ο ασθενής θα μπορεί να επωφεληθεί από τη θεραπεία. Ενώ αυτή η πρόταση είναι μια πολύ ενδιαφέρουσα υπόθεση, με βάση τα αποτελέσματα που λαμβάνονται από την ουαμπαϊνη, οι καρδιοτονωτικές γλυκοσίδες είναι τοξικές στον άνθρωπο και πρέπει να τροποποιηθούν πριν χρησιμοποιηθούν στην αντιμετώπιση των ασθενών με καρκίνο.

Η στόχευση της NAK από siRNA είναι επαρκής να διεγείρει την έκφραση του p21cip, με αποτέλεσμα αναστολή της ανάπτυξης σε κύτταρα LLC-ΡΚ1 και  η διάσωση αυτών των κυττάρων με την έκφραση  a1 είναι επαρκής για να ανασταλεί η έκφραση και το p21cip να αποκαταστήσει την ανάπτυξη των κυττάρων.

Η στόχευση NAK α1 από siRNA γίνεται στον NSCLC  (μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα) και το γλοιοβλάστωμα, με χρήση siRNA ή mAbs.

Η ευαισθησία ή θεραπευτική ανταπόκριση του καρκίνου σε θεραπεία με ένα καρδιακό γλυκοσίδιο εξαρτάται από την αναλογία a3 ισομορφής και α1 ισομορφής της NAK σε κύτταρα ή ιστούς με τη νόσο ή με πολλαπλασιαστική διαταραχή. Σε γενικές γραμμές, όσο υψηλότερη είναι η αναλογία της a3
ισομορφής προς την  a1  σε κύτταρα ή ιστούς, τόσο περισσότερο ευαίσθητος είναι ο όγκος είναι και ανταποκρίνεται θεραπευτικά σε καρδιακούς γλυκοζίτες.

Δηλαδή, όσο υψηλότερη είναι η αναλογία a3 προς a1 τόσο πιο ευαίσθητα είναι τα κύτταρα ή οι ιστοί σε αναστολή του πολλαπλασιασμού
από τις καρδιακές γλυκοσίδες. Με δοκιμασία western-blot ή με ανοσοϊστοχημική χρώση σε in vitro δείγμα βιοψίας για να προσδιοριστεί η ποσότητα και η σχετική έκφραση των a3 και a1-υπομονάδων και ο υπολογισμός της αναλογίας φαίνεται η ανταπόκριση στις καρδιακές γλυκοσίδες. Ο κυτταρικός ιστός θα ανταποκρίνεται σε θεραπεία με ένα καρδιακό γλυκοσίδιο εάν ο λόγος είναι μεγαλύτερος  ή ίσος από 1, τουλάχιστον εν μέρει
θα ανταποκρίνεται στη θεραπεία με ένα καρδιακό γλυκοσίδιο, εάν η αναλογία είναι από 0,5 έως 1,0 και ουσιαστικά δεν θα αποκρίνονται στη θεραπεία με καρδιακά γλυκοσίδια εάν η αναλογία είναι μικρότερη από 0,3. 
Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι αυτό το είδος της σύγκρισης δεν θα μπορούσε να γίνει με διαφορετικά αντισώματα με διαφορές στην συγγένεια, την ειδικότητα και τις συνθήκες της χρήσης αντισωμάτων. Επιπλέον, αυτή η αξιολόγηση πραγματοποιείται σε καλλιεργημένες κυτταρικές σειρές και οι συνθήκες της κυτταρικής καλλιέργειας μπορεί να επηρεάζουν την έκφραση των υπομονάδων NaK. Εν περιλήψει, φαίνεται ότι η έκφραση NaK μεταβάλλεται σε μια μεγάλη πλειοψηφία καρκινικών ιστών και θα μπορούσε, ως εκ τούτου, να χρησιμεύσει ως ένας χρήσιμος βιοδείκτης και θεραπευτικός στόχος.

Λίγα λόγια για τις καρδιοτονωτικές γλυκοσίδες

Τα καρδιοτονωτικά γλυκοσίδια είναι τα cardenolides and bufadienolides που είναι ενώσεις που περιέχουν ένα στεροειδή πυρήνα με μια λακτόνη στη θέση 17. Περιέχουν ένα τμήμα σακχάρου στη θέση 3. Η φύση του δακτυλίου λακτόνης στη θέση 17 ορίζει την κατηγορία και στα καρδενολίδια είναι ένας ακόρεστος δαχτύλιοςβουτυρολακτόνης και στα bufadienolides ένας δαχτύλιος Α-πυρόνης. Είναι σημαντικό, να υπάρχει μια μεγάλη φυσική ποικιλομορφία στις χημικές δομές των καρδιοτονωτικών φαρμάκων. Οι υποκαταστάτες και ο στερεοχημικός προσανατολισμός, ιδίως όσον αφορά το σκελετό στερεοειδών και η ομάδα λακτόνης, μπορεί να ποικίλουν σε μεγάλο βαθμό. 

Το πιο γνωστό φυσικό καρδιοτονωτικό γλυκοσίδιο είναι η διγοξίνη, η διγιτοξίνη, η ουαμπαϊνη και η ολεανδρίνη από τα καρδενολίδια και η μποφαλίνη, η χελεμπρίνη και η μαρινομπουφαγκίνη από τα bufadienolides.

Τα καρδιοτονωτικά γλυκοσίδια έχουν χρησιμοποιηθεί από καιρό ως θετικοί ινότροποι παράγοντες στη θεραπεία της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας.

Αναδρομικές επιδημιολογικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν αποκάλυψαν ενδιαφέροντα αποτελέσματα:

• Πολύ λίγοι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με καρδιακά γλυκοσίδια για καρδιακά προβλήματα πέθαναν από καρκίνο. 
• Στις ασθενείς με καρκίνο του μαστού που υποβάλλονται σε θεραπεία με δακτυλίτιδα για καρδιακά προβλήματα τα κύτταρά τους έχουν χαμηλότερη ικανότητα πολλαπλασιασμού από τα καρκινικά κύτταρα από ασθενείς που δεν παίρνουν δακτυλίτιδα. Επίσης, η επανεμφάνιση της νόσου μετά από 5 έτη παρακολούθησης σε ασθενείς που δεν έπαιρναν δακτυλίτιδα ήταν 9,6 φορές υψηλότερη από τους ασθενείς που έπαιρναν θεραπεία με δακτυλίτιδα. Το ποσοστό θανάτου από καρκίνο του μαστού είναι 6% σε θεραπεία με δακτυλίτιδα, και 34% σε ασθενείς οι οποίοι δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δακτυλίτιδα (p = 0.002).

Τα φυτά που αναστέλλουν τη δράση των καρκινικών κυττάρων

Τρία φυτά έχουν ισχυρή αντικαρκινική δράση και έχουν καρδιοτονωτικά γλυκοσίδια: D. lanata, D. purpurea και Helleborus cyclophyllus

Η Στόχευση της διαμεμβρανικής πρωτεϊνης NAK από ειδικά σχεδιασμένα και επιλεκτικά καρδιοτονωτικά γλυκοσίδια εξολοθρεύει τη βλάβη των καρδιακών κυττάρων. 

Μελέτες σε εξέλιξη

• Εκχύλισμα Nerium oleander
• Ένα τροποποιημένο καρδενολίδο, UNBS1450, εκλεκτικό για την ελαχιστοποίηση της καρδιοτοξικότητας
• Από την παραδοσιακή κινεζική ιατρική το Huachansu που περιέχει κυρίως bufadienolides

Η πρωτεϊνη Na + / Κ + -ΑΤΡάσης (NaK) είναι ένας σημαντικός στόχος για την ανάπτυξη αντικαρκινικών φαρμάκων.

Η έκφραση των NaK α-υπομονάδων και b-υπομονάδων διαφέρει σε κακοήθεις ιστούς και φυσιολογικούς ιστούς.

Η εξέταση έκφρασης ΝΑΚ είναι χρήσιμη στην αντικαρκινική θεραπεία, ένα διαγνωστικό και προγνωστικό εργαλείο, ένας βιοδείκτης της θεραπευτικής απόκρισης και στόχος για θεραπεία με καρδιοτονωτικά στεροειδή.

Τα καρδιοτονωτικά γλυκοσίδια έχουν ισχυρή αντικαρκινική δράση.

Να προτιμάτε τις φυσικές θεραπείες για τον καρκίνο, σύμφωνα με το Μοριακό Προφίλ του Όγκου

Η ζωή είναι πολύτιμη.

Η ζωή είναι δική σας. Πάρτε την στα χέρια σας!

Διαβάστε, επίσης, 

Οι πιο πολύτιμοι δείκτες στην ογκολογία

Γιατί πρέπει να προτιμούμε τις φυσικές ιατρικές θεραπείες

Τι κοινό μπορεί να έχουν οι ογκολόγοι με τους αστρονόμους;

Σύγχρονα φάρμακα φτιαγμένα από τη φύση

 Ελλέβορος

Τα δηλητηριώδη φυτά για τους σκύλους

Φαρμακοδυναμική στην ογκολογία

Φαρμακοκινητική στην ογκολογία

Οι πιο πολύτιμοι δείκτες στην ογκολογία

Γιατί τα χημειοθεραπευτικά δεν λειτουργούν

Τα μονοπάτια του καρκίνου

Που μπορεί να εφαρμοστεί το μοριακό προφίλ

Η μεγάλη υπόθεση για τη θεραπεία του καρκίνου

H θεραπεία του καρκίνου με αντινεοπλαστόνια

Τα καρκινικά μονοπάτια της απόπτωσης

Το καρκινικό μονοπάτι στον καρκίνο του νεφρού

Ο αυξητικός παράγοντας IGF-1

Μια χρήσιμη πρωτεΐνη

Ασπιρίνη για τον καρκίνο παχέος εντέρου

Ρυθμιστικοί μηχανισμοί της απόπτωσης

Ο ρόλος της απόπτωσης στον καρκίνο

Μονοπάτι PI3K/AKT/mTOR

Pertuzumab για τον HER2-θετικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού