Ανοσοθεραπεία σε καρκίνο ουροδόχου κύστεως με BCG
Ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης είναι η τέταρτη σε συχνότητα κακοήθεια μεταξύ των ανδρών στο Δυτικό κόσμο, μετά τον καρκίνο του προστάτη, του πνεύμονα και του παχέος εντέρου. Όμως, η μεγάλη συχνότητα υποτροπών τον καθιστά πιθανώς τον πιο διαδεδομένο καρκίνο από τους τέσσερις.
Περίπου 5% των θανάτων από καρκίνο στους ανθρώπους οφείλονται στο ουροθηλιακό καρκίνο της ουροδόχου κύστης.
H ενδοκυστική έγχυση ζώντων εξασθενημένων στελεχών του μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης BCG αποτελεί ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο σχήμα θεραπείας για την προφύλαξη της υποτροπής και της προόδου της νόσου σε ασθενείς με μη διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης και καρκίνο in situ, καθώς και για τη θεραπεία ασθενών που έχουν ήδη εμφανίσει υποτροπή της νόσου.
Το BCG
Το BCG χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά από τους Albert Calmette και Camille Guérin το 1921 για την προστασία νεογέννητων από μητέρες που έπασχαν από φυματίωση. Από τότε πάνω από ένα δισεκατομμύριο παιδιά σ’ όλο τον κόσμο έχουν εμβολιαστεί με BCG. Η ενδοκυστική χορήγηση BCG προτάθηκε για πρώτη φορά από τον Alvaro Morales το 1976, ο οποίος ανέφερε ότι η ενδοκυστική έγχυση BCG ελάττωσε σημαντικά τις υποτροπές των όγκων της κύστης σε 9 ασθενείς, προκαλώντας τοπική ανοσοδιέγερση.
Το 1990 το FDA ενέκρινε τη χορήγηση του BCG στην αντιμετώπιση του επιφανειακού καρκίνου της ουροδόχου κύστης.
Μηχανισμός δράσης του BCG
Ο μηχανισμός δράσης του BCG στο βλεννογόνο της κύστης είναι ότι προκαλεί μια σύνθετη τοπική ανοσολογική αντίδραση, στην οποία εμπλέκονται τόσο το κυτταρικό, όσο και το χυμικό σκέλος της ανοσίας. Προκαλεί αύξηση της κυτταροτοξικότητας των μακροφάγων, ενεργοποίηση της ειδικής δράσης των Τ λεμφοκυττάρων φυσικών φονέων (ΝΚ), ενεργοποίηση λεμφοκυττάρων και παραγωγή κυττοκινών από τα βοηθητικά Τ κύτταρα (TFNa, IL1, IL 2, INFa, INFγ). Η αντινεοπλασματική δράση των μεταβολιτών αυτών παίζει καθοριστικό ρόλο για την καταστροφή των νεοπλασματικών κυττάρων.
Οι οδηγίες για τη χορήγηση του BCG
Η έναρξη γίνεται τουλάχιστο 2 εβδομάδες μετά τη διουρηθρική αφαίρεση του νεοπλάσματος και όχι εφόσον υπάρχει αιματουρία, χορηγείται μόνο επί αρνητικής καλλιέργειας ούρων, αναστέλλεται η έγχυση μετά από τραυματικό καθετηριασμό της κύστης και συνιστάται η έγχυση του φαρμάκου με την ελάχιστη δυνατή πίεση.
Ο ασθενής περιορίζει τη λήψη υγρών και δεν καταναλώνει καφεϊνούχα ποτά 4 ώρες πριν την έγχυση, ώστε να μπορέσει να κρατήσει το φάρμακο στη κύστη του για 2 ώρες.
Στο διάστημα αυτό είναι καλό να αλλάζει θέση κάθε 15-20 λεπτά, ώστε το φάρμακο να έρθει σε επαφή με όλη την επιφάνεια της κύστης. Η θεραπεία εισαγωγής του BCG ακολουθεί, το εμπειρικό σχήμα, των 6 εβδομαδιαίων εγχύσεων. Όμως στη θεραπεία συντήρησης ακολουθούνται διάφορα σχήματα, που κυμαίνονται από 10 εγχύσεις μέσα σε διά στημα 18 εβδομάδων, μέχρι 30 εγχύσεις σε διάστημα 3 χρόνων. Βασισμένη στην έκταση της ενδοκυστικής ανοσολογικής αντίδρασης προτείνεται η χορήγηση 3 συνεχών εβδομαδιαίων εγχύσεων, μια βδομάδα μετά την κυστεοσκόπηση του τριμήνου και εξαμήνου και στη συνέχεια τον 12ο, 18ο, 24ο, 30ο και 36ο μήνα, που φαίνεται ότι παρέχει τη μέγιστη ανταπόκριση.
Η υπεροχή του BCG έναντι άλλων θεραπειών
- Οι ασθενείς που δεν ακολουθούΝ ένα θεραπευτικό σχήμα μετά τη διουρηθρική αφαίρεση επιφανειακών όγκων της κύστης υποτροπιάζουν σε διάστημα ενός έτους από την επέμβαση σε ποσοστό 55%, σε αντίθεση με το 30% των υποτροπών μετά από θεραπεία με BCG.
- Στο καρκίνωμα in situ, η ενδοκυστική χορήγηση BCG οδηγεί σε πλήρη ανταπόκριση, σε ποσοστό 83-93%.
- Τέσσερις μετααναλύσεις έχουν επιβεβαιώσει ότι η χορήγηση BCG μετά από διουρηθρική αφαίρεση είναι ανώτερη απ’ ότι η διουρηθρική αφαίρεση μόνη της ή η διουρηθρική αφαίρεση και χημειοθεραπεία στην πρόληψη των υποτροπών των ΤαΤ1 όγκων (level of evidence: 1a).
- Δύο μετα-αναλύσεις έδειξαν ότι η θεραπεία με BCG εμποδίζει ή καθυστερεί τον κίνδυνο προόδου της νόσου (level of evidence: 1a).
- Οι κατευθυντήριες οδηγίες της EAU συνιστούν σαν αρχική επιλογή για τους μη διηθητικούς όγκους υψηλής κακοήθειας, μετά τη διουρηθρική εκτομή, τις ενδοκυστικές εγχύσεις BCG.
- Μετααναλύσεις τυχαιοποιημένων μελετών έχουν δείξει την υπεροχή των ενδοκυστικών εγχύσεων BCG έναντι της mitomycin C στην πρόληψη των υποτροπών της νόσου.
Ανεπιθύμητες εκδηλώσεις των ενδοκυστικών εγχύσεων με BCG
Οι ανεπιθύμητες εκδηλώσεις διακρίνονται σε:
• Τοπικές, όπως η συχνουρία και το αίσθημα καύσου ή ο πόνος κατά την ούρηση, η αιμορραγική κυστίτιδα, η ρικνή κύστη, η ουρητηρική απόφραξη, η επιδυδιμίτιδα και η ορχεοεπιδυδυμίτιδα, η συμπτωματική κοκκιωματώδης προστατίτιδα, καθώς και η πυελονεφρίτιδα όταν συνυπάρχει κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση.
• Συστηματικές, όπως ο πυρετός, το ρίγος, οι νυκτερινές εφιδρώσεις, η γενική αδιαθεσία, οι αρθραλγίες και μυαλγίες και η συστηματική φυματίωση-TBC.
• Παροδική ανουρία που απαιτεί νεφροστομία, οστεομυελίτιδα και σήψη και ανεπάρκεια πολλαπλών οργάνων.
Οι σοβαρές παρενέργειες συναντώνται σε λιγότερο από το 5% των ασθενών και μπορούν να αντιμετωπιστούν αποτελεσματικά στο σύνολο σχεδόν των περιπτώσεων (level of evidence: 2).
Λόγω των ανεπιθύμητων εκδηλώσεων έχουν γίνει αρκετές μελέτες που προτείνουν διαφορετικές μειωμένες δόσεις του BCG. Το επιδιωκόμενο απ’ όλες αυτές τις μελέτες είναι να φανεί πως η ελάττωση της δόσης μπορεί να ελαττώσει την τοξικότητα του BCG, χωρίς να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας.
- Η ελάττωση της δόσης στο 1/3 είναι το ίδιο αποτελεσματική όσον αφορά στην πρόοδο της νόσου σε ασθενείς με υψηλού κινδύνου T1G3 και Tis καρκίνους, αλλά με σημαντικά μειωμένη τοξικότητα. Παρόλα αυτά, απαιτείται πλήρης δόση όταν υπάρχουν πολλαπλοί όγκοι. Η καταλληλότερη δόση του BCG είναι το 1/3 της πλήρους δόσης. Χρειάζονται περαιτέρω μελέτες για να καθοριστεί η βέλτιστη δόση, τόσο για τη θεραπεία εισαγωγής, όσο και για τη θεραπεία συντήρησης.
- Συνδυασμός BCG με άλλα φάρμακα. Για την ελάττωση της τοξικότητας και την πιθανή βελτίωση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας του BCG έχουν προταθεί κατά καιρούς διάφορα θεραπευτικά σχήματα συνδυασμού με άλλα φάρμακα, όπως συνδυασμός του BCG με ισονιαζίδη, χωρίς όμως ελάττωση των παρενεργειών ή συνδυασμός χημειοανοσοθεραπείας με επιρουμπικίνη και BCG που δεν δίνει καλά αποτελέσματα, όπως και η φάσης 3 μελέτη με διαδοχική χορήγηση μιτομυκίνης C και BCG που δεν έδωσε σημαντικές διαφορές στην τοξικότητα και στην αποτελεσματικότητα από την μονοθεραπεία. Τέλος, υπάρχουν μελέτες συνδυασμού του BCG με ιντερφερόνες, με ελαττωμένη δόση του BCG στο 1/3 της κανονικής, που προτείνονται και για βελτίωση της αποτελεσματικότητας μετά από υποτροπή με μονοθεραπεία.
- BCG και στατίνες. Η λήψη στατινών για την υπερλιπιδαιμία βάζει σε κίνδυνο προόδου της νόσου ασθενείς με επιφανειακό όγκο κύστης και θεραπεία με BCG. Αυτά τα ευρήματα ανατράπηκαν σύντομα, αλλά καλύτερα να αποφεύγεται η χρήση στατινών.
Πρόγνωση μετά από ενδοκυστικές εγχύσεις BCG
Ανοσολογικοί παράγοντες πιθανόν να προβλέπουν την ανταπόκριση στο BCG. Έτσι, για παράδειγμα το 2007 βρέθηκε σημαντική συσχέτιση της χαμηλής έκφρασης της HSP90 (<40%) και της μη ανταπόκρισης στο BCG, κάτι που μπορεί να οδηγήσει στην πρόταση πρώιμης κυστεκτομής στους ασθενείς υψηλού κινδύνου.
Η σημαντικά χαμηλή έκφραση των υποδοχέων των κυττάρων ΝΚ (φυσικών φονέων), NKp30, NKp44 και NKp46 σε ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν στην ενδοκυστική θεραπεία με BCG.
Προσοχή! Η χρήση του BCG δεν θα αλλάξει τη φυσική πορεία της νόσου σε ασθενείς με χαμηλό κίνδυνο υποτροπής και προόδου της νόσου και είναι υπερβολική.
Το BCG μπορεί να χορηγείται:
α) σε περίπτωση παρουσίας καρκινώματος in situ στην ουροδόχο κύστη και
β) σε ασθενείς με όγκους υψηλού κινδύνου προόδου της νόσου, όπου δίνεται πάντα και σαν θεραπεία συντήρησης
Οι ασθενείς με ενδιαμέσου κινδύνου όγκους της κύστης επωφελούνται από τη θεραπεία με BCG, όταν δεν ανταποκρίνονται στις εναλλακτικές θεραπείες.
Διαβάστε, επίσης,
Θεραπεία του καρκίνου της ουροδόχου κύστεως με φυσικά μέσα
Νέα ουροδόχος κύστη στη θέση της παλιάς που είχε καρκίνο
Ο καρκινικός δείκτης Cyfra 21-1
Υψηλές δόσεις βιταμινών για τη θεραπεία καρκίνου
www.emedi.gr
