Το πέρασμα στην εξατομικευμένη θεραπεία του καρκίνου

7 Φεβρουαρίου 2016

Η εξατομικευμένη θεραπεία στον καρκίνο είναι μονόδρομος

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός Παθολόγος-Ογκολόγος, MD, PhD

Μετά από την τεράστια πρόοδο στις απεικονιστικές τεχνικές και στις νέες τεχνολογίες, η κλινική διαχείριση των ασθενών με καρκίνο θα πρέπει να είχε βελτιωθεί…

Όμως δεν έχει… Όλοι οι ογκολόγοι χρησιμοποιούν τα πρωτόκολλα… Τα ίδια πρωτόκολλα για όλους τους ασθενείς, χωρίς να λαμβάνεται υπόψη η ατομική κακοήθης νόσος των ασθενών. Πρωτόκολλα που γίνονται βάση της αρχικής ταμπέλας της νόσου. Γι΄αυτό η θεραπεία των ασθενών στις περισσότερες περιπτώσεις δεν είναι επιτυχής. Οι περισσότεροι ασθενείς θα ενταχθούν, τελικά, στην ομάδα των ασθενών που ο πρόωρος θάνατος οφείλεται στην τοξικότητα των θεραπειών ή σε εκείνους που η αιτία του πρόωρου θανάτου δεν μπορεί να εκτιμηθεί…

Κλασσικά η θεραπευτική απόφαση θα παρθεί μετά από την κλινική εκτίμηση, τον απεικονιστικό έλεγχο και άλλα μη απεικονιστικά τεστ.

Ο αντικειμενικός σκοπός αυτής της θεραπευτικής απόφασης είναι να να υπάρχει κλινικό όφελος και να προγραμματιστούν θεραπευτικές στρατηγικές πολυπαραγοντικές, αλλά και συνεκτικές.

Γι΄αυτό είναι απαραίτητο να αναγνωριστούν τα κατάλληλα κριτήρια για την εκτίμηση της αντικαρκινικής δραστηριότητας για μια συγκεκριμένη θεραπεία που δίνεται.

Οι βιολόγοι ήρθαν και θα μείνουν για να βοηθήσουν τους ογκολόγους με τις γνώσεις τους στους μοριακούς και κυτταρικούς μηχανισμούς που βρίσκονται κάτω από την κακοήθη εξαλλαγή ενός συγκεκριμένου ασθενούς.

Οι στρατηγικές της εκτίμησης της αποτελεσματικότητας μιας θεραπείας κατά του όγκου εξαρτάται από τον τύπο του όγκου και το στάδιο της νόσου, αλλά ο στόχος είναι σε κάθε περίπτωση η αύξηση της επιβίωσης, μαζί με τη διατήρηση της καλής ποιότητας ζωής. Η επιβίωση χωρίς πρόοδο της νόσου, ο χρόνος μέχρι την πρόοδο της νόσου και ο ρυθμός ανταπόκρισης είναι τελικά σημεία που δεν θα έπρεπε κανονικά να εκτιμώνται στις μεγάλες κλινικές μελέτες, γιατί ακριβώς δείχνουν την αδυναμία μιας συγκεκριμένης αγωγής για θεραπεία.

Η εκτίμηση της θεραπείας των συμπαγών όγκων

Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους

Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST)

Τα κριτήρια της Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST) είναι ένα σύνολο δημοσιευμένων κανόνων που καθορίζουν κατά πόσο οι όγκοι σε ασθενείς με καρκίνο έχουν βελτιωθεί, δηλαδή έχουν απαντήσει στην θεραπεία ή παραμένουν ίδιοι, δηλαδή σταθεροί ή έχουν επιδεινωθεί, δηλαδή υπάρχει πρόοδος της νόσου.

Τα κριτήρια δημοσιεύθηκαν το Φεβρουάριο του 2000 από μια διεθνή συνεργασία.

Τα κριτήρια είναι ειδικά και δεν προορίζονται για να καθοριστεί εάν οι ασθενείς έχουν βελτιωθεί ή όχι, καθώς αυτά είναι ογκοκεντρικά και δεν έχουν επίκεντρο τον ασθενή.

Και όμως, όλοι οι ογκολόγοι βασίζονται αποκλειστικά σε αυτά…

Η εκτίμηση θα πρέπει να γίνεται από τους θεράποντες ιατρούς και τους ίδιους τους ασθενείς με καρκίνο, αλλά θα πρέπει να είναι πολυπαραγοντική.

Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους

Μόνο οι ασθενείς με μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να περιλαμβάνονται σε πρωτόκολλα όπου η αντικειμενική ανταπόκριση του όγκου είναι το πρωτεύον καταληκτικό σημείο.

Μετρήσιμη ασθένεια είναι η παρουσία τουλάχιστον μιας μετρήσιμης βλάβης. Εάν η μετρήσιμη νόσος περιορίζεται σε μια μονήρη βλάβη, νεοπλασματικής φύσης τότε θα πρέπει να επιβεβαιωθεί από κυτταρολογική και ιστολογική εξέταση, καλύτερα κατά το χειρουργείο.

Μετρήσιμες βλάβες είναι οι βλάβες που μπορεί να μετρηθούν με ακρίβεια σε τουλάχιστον μία διάσταση με μεγαλύτερη διάμετρο ≥20 mm με τη χρήση συμβατικών τεχνικών ή ≥10 mm με τη σπειροειδή αξονική τομογραφία.

Μη μετρήσιμες αλλοιώσεις είναι όλες οι άλλες βλάβες, συμπεριλαμβανομένων των μικρών βλαβών (μεγαλύτερη διάμετρο <20 mm, με συμβατικές τεχνικές ή <10 mm, με τη σπειροειδή αξονική τομογραφία), δηλαδή, οι βλάβες των οστών, η λεπτομηνιγγική νόσος, ο ασκίτης, η υπεζωκοτική και η περικαρδιακή συλλογή, η φλεγμονώδης νόσος του μαστού, η λεμφαγγειίτιδα, οι κυστικές αλλοιώσεις, καθώς, επίσης και κοιλιακές μάζες που δεν έχουν επιβεβαιωθεί από τις τεχνικές απεικόνισης.

Όλες οι μετρήσεις θα πρέπει να λαμβάνονται και να καταγράφονται όσο το δυνατόν εγγύτερα προς την έναρξη της θεραπείας και να ξαναεπαναλαμβάνονται το λιγότερο μετά από 4 εβδομάδες από την έναρξη της αγωγής.

Η ίδια μέθοδος αξιολόγησης και η ίδια τεχνική θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί για τον χαρακτηρισμό κάθε εντοπιζόμενης και αναφερόμενης βλάβης κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης.

Οι βλάβες θεωρούνται μετρήσιμες κλινικά μόνο όταν είναι επιφανειακές (π.χ., οζίδια δέρματος και ψηλαφητοί λεμφαδένες). Για την περίπτωση των δερματικών βλαβών, τεκμηρίωση γίνεται με έγχρωμες φωτογραφίες, και χρήση χάρακα για να εκτιμηθεί το μέγεθος της βλάβης.

Μέθοδοι μέτρησης των βλαβών

Η CT και MRI είναι οι καλύτερες διαθέσιμες, σήμερα, μέθοδοι για τη μέτρηση των βλαβών στόχων που έχουν επιλεγεί για την αξιολόγηση της απάντησης στην θεραπεία. Η συμβατική αξονική και μαγνητική τομογραφία (10 mm ή λιγότερο) και η Spiral CT (5 mm) χρησιμοποιούνται για όγκους του στήθους, της κοιλίας και πυέλου. Οι όγκοι κεφαλής και τραχήλου και των άκρων συνήθως απαιτούν ειδικά πρωτόκολλα.

Οι βλάβες στην ακτινογραφία θώρακος είναι αποδεκτές ως μετρήσιμες βλάβες όταν είναι σαφώς καθορισμένες και περιβάλλονται από πνεύμονα. Ωστόσο, η CT είναι προτιμότερη.

Όταν το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης είναι η αντικειμενική αξιολόγηση απόκρισης, το υπερηχογράφημα δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη μέτρηση των καρκινικών βλαβών, γιατί θεωρείται υποκειμενική εξέταση. Είναι, ωστόσο, μια πιθανή εναλλακτική λύση για τις κλινική μετρήσεις των επιφανειακών ψηλαφητών λεμφαδένων, των υποδόριων οζιδίων και των αλλοιώσεων του θυρεοειδούς και για την επιβεβαίωση της πλήρους εξαφάνισης επιφανειακών βλαβών που συνήθως αξιολογούνται με την κλινική εξέταση.

Η αξιοποίηση της ενδοσκόπησης και της λαπαροσκόπησης για την αντικειμενική αξιολόγηση του όγκου δεν έχει ακόμη πλήρως και ευρέως επικυρωθεί, γιατί απαιτείται εξελιγμένος εξοπλισμός και υψηλό επίπεδο τεχνογνωσίας που μπορεί να είναι διαθέσιμα σε ορισμένα κέντρα μόνο. Ως εκ τούτου, η χρησιμοποίηση αυτών των τεχνικών για την αντικειμενική ανταπόκριση του όγκου θα πρέπει να περιορίζεται για σκοπούς επικύρωσης στα εξειδικευμένα κέντρα. Ωστόσο, τέτοιες τεχνικές μπορεί να είναι χρήσιμες για την επιβεβαίωση της πλήρους παθολογικής ανταπόκρισης όταν λαμβάνονται βιοψίες.

Οι καρκινικοί δείκτες όγκου από μόνοι τους δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την εκτίμηση της ανταπόκρισης. Εάν οι δείκτες είναι αρχικά πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο, πρέπει να ομαλοποιηθούν για έναν ασθενή για να θεωρηθεί ότι έχει πλήρη κλινική απόκριση, όταν όλες οι βλάβες έχουν εξαφανιστεί.

Η κυτταρολογική και η ιστολογική εξέταση μπορεί να χρησιμοποιηθούν για να γίνει διαφοροποιήσει μεταξύ PR (μερική ανταπόκριση) και CR (πλήρης ανταπόκριση) σε σπάνιες περιπτώσεις (π.χ., μετά την θεραπεία να γίνει διάκριση μεταξύ υπολειμματικών καλοήθων βλαβών και υπολειμματικών κακοήθων αλλοιώσεων σε τύπους όγκου, όπως οι όγκοι εκ γεννητικών κυττάρων).

Όλες οι μετρήσιμες βλάβες μέχρι κατ ‘ανώτατο όριο 2 αλλοιώσεις ανά όργανο και 5 βλάβες συνολικά, που είναι αντιπροσωπευτικές όλων των εμπλεκόμενων οργάνων θα πρέπει να προσδιορίζονται ως βλάβες στόχοι και καταγράφονται και να αποτιμώνται με την αρχική τιμή.

Οι βλάβες-στόχοι θα πρέπει να επιλέγονται με βάσει του μεγέθους τους (βλάβες με την μεγαλύτερη διάμετρο) και την καταλληλότητά τους για ακριβείς επαναλαμβανόμενες μετρήσεις (είτε με τεχνικές απεικόνισης ή κλινικά).

Η μεγαλύτερη διάμετρος (Longest Diameter-LD) για όλες τις βλάβες-στόχους, θα πρέπει να υπολογίζεται για να χαρακτηριστεί η αντικειμενική απόκριση όγκου.

Όλες οι άλλες βλάβες (ή θέσεις ασθένειας) θα πρέπει να αναγνωριστούν ως βλάβες που δεν αποτελούν στόχο και θα πρέπει, επίσης, να καταγράφονται κατά την έναρξη. Μετρήσεις αυτών των βλαβών δεν απαιτούνται, αλλά η παρουσία ή απουσία της καθεμιάς πρέπει να σημειώνεται σε όλη την παρακολούθηση.

Κριτήρια ανταπόκρισης στη θεραπεία

Αξιολόγηση των βλαβών στόχων

-Πλήρης ανταπόκριση (Complete Response-CR): Εξαφάνιση όλων των βλαβών στόχων

-Μερική Απόκριση (Partial Response-PR): Τουλάχιστον μία μείωση 30% στο σύνολο της (Longest Diameter-LD), των βλαβών στόχων, λαμβάνοντας ως σημείο αναφοράς την βασική μέγιστη διάμετρο.

-Σταθερή νόσος (Stable Disease-SD): Ούτε η συρρίκνωση, ούτε η αύξηση του όγκου πληρούν τις προϋποθέσεις, λαμβάνοντας ως σημείο αναφοράς το μικρότερο άθροισμα LD δεδομένου ότι η θεραπεία ξεκίνησε.

-Πρόοδος Νόσου (Progressive Disease-PD): Τουλάχιστον 20% αύξηση στο άθροισμα του LD των βλαβών στόχων, λαμβάνοντας ως σημείο αναφοράς το μικρότερο άθροισμα LD που έχει καταγραφεί από την έναρξη της θεραπείας ή την εμφάνιση ενός ή περισσότερων νέων βλαβών.

Αξιολόγηση των βλαβών μη-στόχων

-Πλήρης ανταπόκριση (CR): Εξαφάνιση όλων των αλλοιώσεων που δεν αποτελούν στόχο και ομαλοποίηση του επιπέδου των καρκινικών δεικτών

-Σταθερή νόσος (SD): Ανθεκτικότητα μιας ή περισσοτέρων βλαβών μη στόχων και διατήρηση των επιπέδων των καρκινικών δεικτών πάνω από τα φυσιολογικά όρια

–Πρόοδος Νόσου (PD): Εμφάνιση ενός ή περισσοτέρων νέων αλλοιώσεων ή / και εξέλιξη των υπαρχουσών βλαβών μη στόχων

Αξιολόγηση της καλύτερης συνολικής ανταπόκρισης

Η καλύτερη συνολική ανταπόκριση είναι η καλύτερη ανταπόκριση που καταγράφεται από την έναρξη της θεραπείας μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την υποτροπή (λαμβάνοντας ως σημείο αναφοράς για την πρόοδο της νόσου τις μικρότερες μετρήσεις που έχουν καταγραφεί από την έναρξη της θεραπείας). Σε γενικές γραμμές, η καλύτερη αντιστοίχιση ανταπόκριση του ασθενούς θα εξαρτηθεί από την επίτευξη και των δύο κριτηρίων μέτρησης και την επιβεβαίωση.

Οι ασθενείς με μια γενικευμένη επιδείνωση της κατάστασης της υγείας τους απαιτούν τη διακοπή της θεραπείας, χωρίς αντικειμενική ένδειξη της εξέλιξης της νόσου και εκείνη τη στιγμή θα πρέπει να ταξινομούνται ως έχοντες «συμπτωματική επιδείνωση». Πρέπει να καταβληθεί κάθε δυνατή προσπάθεια για να τεκμηριωθεί η αντικειμενική εξέλιξη, ακόμη και μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Σε μερικές περιπτώσεις μπορεί να είναι δύσκολο να γίνει διάκριση της υπολειμματικής νόσου από το φυσιολογικό ιστό. Όταν η αξιολόγηση της πλήρους ανταπόκρισης εξαρτάται από τον προσδιορισμό αυτό, συνιστάται η υπολειμματική βλάβη να διερευνηθεί (αναρρόφηση με λεπτή βελόνα / βιοψία) για να επιβεβαιωθεί η πλήρης ανταπόκριση.

Επιβεβαίωση της αντικειμενικής ανταπόκρισης

Ο κύριος στόχος της επιβεβαίωσης της αντικειμενικής ανταπόκρισης είναι να αποφευχθεί η υπερεκτίμηση του ρυθμού απόκρισης που παρατηρείται. Σε περιπτώσεις όπου η επιβεβαίωση δεν είναι εφικτή, θα πρέπει να καταστεί σαφές κατά την αναφορά των αποτελεσμάτων των μελετών ότι η ανταπόκριση δεν επιβεβαιώνεται. Απαιτείται να περάσουν 4 εβδομάδες μετά την πρώτη εκτίμηση. Μεγαλύτερα διαστήματα μπορεί να απαιτηθούν για την εκτίμηση της ανταπόκρισης.
Στην περίπτωση σταθερής νόσου, απαιτείται ένα ελάχιστο χρονικό διάστημα (σε γενικές γραμμές, όχι λιγότερο από 6-8 εβδομάδες).

Διάρκεια της συνολικής ανταπόκρισης

Η διάρκεια της συνολικής απόκρισης υπολογίζεται από τη στιγμή που τα κριτήρια μέτρησης πληρούνται για CR ή PR μέχρι την πρώτη ημερομηνία που η υποτροπή ή η πρόοδος νόσου-PD είναι αντικειμενικά τεκμηριωμένες, λαμβάνοντας ως σημείο αναφοράς για την PD τις μικρότερες μετρήσεις που έχουν καταγραφεί από την έναρξη της θεραπείας.

Διάρκεια της σταθερής νόσου

Η σταθερή νόσος-SD μετράται από την έναρξη της θεραπείας μέχρι να πληρούνται τα κριτήρια για την εξέλιξη της νόσου, λαμβάνοντας ως αναφορά τις μικρότερες μετρήσεις που έχουν καταγραφεί, από όταν η θεραπεία ξεκίνησε.

Η κλινική σημασία της διάρκειας της σταθερής νόσου-SD διαφέρει για διαφορετικούς τύπους όγκων. Ως εκ τούτου, συνιστάται να καθορίζεται το ελάχιστο χρονικό διάστημα που απαιτείται μεταξύ των δύο μετρήσεων για τον προσδιορισμό της SD.

Για μελέτες στις οποίες το ποσοστό ανταπόκρισης είναι το πρωτεύον καταληκτικό σημείο όλες οι ανταποκρίσεις θα πρέπει να επανεξεταστούν από έναν ειδικό. Η ταυτόχρονη εξέταση των φακέλων των ασθενών και των ακτινολογικών εικόνων είναι η καλύτερη προσέγγιση.

Αναφορά των αποτελεσμάτων

Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για την ανταπόκριση στη θεραπεία, ακόμη και αν υπάρχουν μεγάλες αποκλίσεις.

Κάθε ασθενής θα τοποθετηθεί σε μία από τις ακόλουθες κατηγορίες:

1) πλήρης ανταπόκριση,

2) μερική απόκριση,

3) σταθερή νόσος,

4) πρόοδος νόσου,

5) πρόωρος θάνατος από την κακοήθη νόσο,

6) πρόωρος θάνατος από την τοξικότητα,

7) πρόωρος θάνατος λόγω άλλης αιτίας,

8) άγνωστο (ανεπαρκή δεδομένα).

Ασθενείς στις κατηγορίες 4-8 θα πρέπει να θεωρούνται ότι δεν έχουν ανταπόκριση στη θεραπεία (εξέλιξη της νόσου) (διαστήματα εμπιστοσύνης 95%).

Πρέπει να εμπιστευόμαστε αυτά τα κριτήρια για την ανταπόκριση του όγκου στη θεραπεία;

Οι κατευθυντήριες οδηγίες RECIST εστιάζουν στην μεγαλύτερη διάμετρο του όγκου και δεν συμπεριλαμβάνουν μικρές βλάβες στις μετρήσεις. Η αξονική τομογραφία και η μαγνητική τομογραφία ειναι τα πιο αξιόπιστα εργαλεία για τη διάγνωση. Η ανταπόκριση προσδιορίζεται από την εξαφάνιση των βλαβών ή την μείωση της μάζας του όγκου και την μη εμφάνιση νέων βλαβών.

Τα κριτήρια αυτά δεν είναι ακριβή για μη καλά προσδιοριζόμενες βλάβες, όπως στα οστά, στο περιτόναιο, στις περικαρδιακές και πλευριτικές συλλογές και στον ασκίτη.

Η επίδραση της θεραπείας στην πυκνότητα του όγκου, στην διαδικασία της αγγειογένεσης, στη νέκρωση του όγκου και στο μεταβολισμό του όγκου, όπως και οι αλλαγές στους κυτταρικούς και μοριακούς δείκτες δεν λαμβάνονται υπόψη αν και είναι πιο ενδεικτικά στοιχεία για την αλλαγή της μάζας του όγκου.

Το PET/CT SCAN είναι μια ευαίσθητη και μη επεμβατική τεχνική που παρέχει τρισδιάστατη εικόνα και πληροφορίες για την κινητική δυναμική και τον μεταβολισμό των όγκων και των φυσιολογικών ιστών χρησιμοποιώντας το SUV σαν παράμετρο μέτρησης. Η εκτίμηση της ανταπόκρισης βασίζεται στις αλλαγές του του μεταβολισμού του όγκου και στην συρρίκνωσή του. Επιτρέπει σε ένα πρώιμο στάδιο της νόσου να αναγνωριστούν όγκοι που υποτροπιάζουν, να σταματήσει η θεραπεία σε όσους δεν ανταποκρίνονται και να αλλάξει η θεραπευτική στρατηγική. Η μεγάλη ποικιλία του SUV μέσα στους όγκους απαιτεί έμπειρους διαγνώστες και προσεκτική ερμηνεία των αποτελεσμάτων.

Οι βιοδείκτες χρησιμοποιούνται, επίσης, για την εκτίμηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία και ανειχνεύονται στο αίμα, στα ούρα και σε ιστούς. Ένας καρκινικός δείκτης μπορεί να προέρχεται από τον ίδιο τον όγκο ή να εκκρίνεται από το σώμα σαν απάντηση στον όγκο και πρέπει να μπορεί να μετρηθεί με μη επεμβατικές τεχνικές.

Οι βιοδείκτες είναι διαγνωστικοί, προγνωστικοί, προβλεπτικοι και φαρμακοδυναμικοί.

Οι πιο αξιόιστοι δείκτες είναι το καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο για πολλούς καρκίνους, η καλσιτονίνη για το μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδους, το PSA για τον καρκίνο του προστάτη, η θυρεοσφαιρίνη για το θηλώδες και θυλακιώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς, η χοριακή γοναδοτροπίνη και η άλφα φετοπρωτεϊνη για τους όγκους εκ γενετικών κυττάρων, το CA-125 για τον καρκίνο των ωοθηκών, το CA 15-3 για τον καρκίνο μαστού και το SCC για το πλακώδες καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας.

Οι βιοδείκτες που σχετίζονται με την ανταπόκριση σε μια συγκεκριμένη θεραπεία (ανάλογα με το μοριακό προφίλ του όγκου) είναι πιο καλοί για την παρακολούθηση της επίδρασης της θεραπείας στον όγκο.

Η εκτίμηση της αξίας των καρκινικών δεικτών θέλει μεγάλη εμπειρία, γιατί οι καρκινικοί δείκτες αυξάνουν και σε άλλες μη κακοήθεις καταστάσεις.

Όσον αφορά τις στοχευμένες θεραπείες οι βιοδείκτες εξετάζονται ως προς την έκφραση τους, τις μεταλλάξεις τους και την ενεργότητά τους, ώστε να γίνουν στόχοι για θεραπεία.

Γι΄αυτό το μοριακό προφίλ του όγκου μπορεί να παρέχει εκτός από προγνωστικές πληροφορίες, πληροφορίες για την επιθετικότητα του όγκου, αλλά και πληροφορίες για τις θεραπείες στις οποίες ο ασθενής θα έχει το μεγαλύτερο όφελος.

Η γενικευμένη χρήση των πρωτοκόλλων, χωρίς να λαμβάνονται υπόψη τα εξατομικευμένα χαρακτηριστικά του ασθενούς δεν έχει καμιά επιτυχία στη θεραπεία του καρκίνου.

Το πέρασμα στην εξατομικευμένη θεραπεία του καρκίνου με σεβασμό στην ποιότητα ζωής των ασθενών είναι μονόδρομος!