Ανθεκτικός καρκίνος μαστού στην τραστουζουμάμπη

Σαββούλα Μάλλιου Κριαρά

6 Μαΐου 2017

Ο καρκίνος μαστού πρέπει να αντιμετωπίζεται εξατομικευμένα ανάλογα με το μοριακό προφίλ του όγκου

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός Παθολόγος-Ογκολόγος, MD, PhD

Πολλές γυναίκες με ΗΕR2+ καρκίνο μαστού, παρότι λαμβάνουν θεραπεία με Ηerceptin, κάνουν μεταστάσεις.

Γι΄αυτό φταίει η ταυτόχρονη υπερέκφραση του ΕRBB3, μαζί με τον HER2.

H στοχευμένη θεραπεία με Ηerceptin δεν είναι αρκετή λόγω της υπερενεργοποίησης του PI3K/AKT/mTOR, κυρίως, λόγω ΕRBB3 (δένει πάνω στον PI3K σε 6 θέσεις!)

Ο καρκίνος του μαστού πρέπει να θεραπεύεται σύμφωνα με το μονοπάτι καρκινικής σηματοδότησης, αλλιώς δεν θεραπεύεται.

Η αναστολή του PI3K ξεπερνά την αντοχή στην τραστουζουμάμπη

Εικόνα Α

Υπάρχουν αποδείξεις ότι το σύμπλοκο ErbB2 / ErbB3 / PI3K που δρα ανεξάρτητο από τα προσδέματα λειτουργεί ως ογκογονική μονάδα σε κύτταρα καρκίνου του μαστού που υπερεκφράζουν τον ErbB2.

Η τραστουζουμάμπη διακόπτει την αλληλεπίδραση ErbB2 / ErbB3 και μειώνει την φωσφορυλίωση ErbB3, η οποία με τη σειρά της αποσυνδέει τον ΡΙ3Κ από τον ErbB3 και οδηγεί σε ένα μπλοκ φωσφορυλίωσης του ΑΚΤ που συσχετίζεται με την αναστολή του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων. Η ενεργοποίηση των μεταλλάξεων της καταλυτικής υπομονάδας PI3K (π.χ. E542K, E545K και H1047R) οδηγεί σε ενεργοποίηση του PI3K ανεξάρτητα από τη σύνδεσή του με τον ErbB3, η οποία διατηρεί τη σηματοδότηση AKT, ακόμη και με την παρουσία trastuzumab και καθιστά τα κύτταρα ανθεκτικά σε αυτήν.

Ο GDC-0941, είναι ένας επιλεκτικός αναστολέας του PI3K, που συνεργάζεται με την τραστουζουμάμπη στην επαγωγή όχι μόνο ενός πολλαπλασιαστικού αναστολέα, αλλά και στην προαγωγή του αποπτωτικού κυτταρικού θανάτου των κυττάρων που υπερεκφράζουν τον ErbB2, με τον φυσιολογικό τύπο ΡΙ3Κ. Επιπλέον, ο GDC-0941 αναστέλλει την ανάπτυξη και επιβίωση των κυτταρικών γραμμών των μεταλλαγμένων όγκων μαστού ΡΙ3Κ που δεν είναι ευαίσθητοι στην τραστουζουμάμπη.

Εικόνα Β

Η δέσμευση HRG-ερεγουλίνης επάγει μια σημαντική διαμόρφωση στον ΕrbB3 που καθιστά δυνατή την αλληλεπίδρασή του με τον ErbB2, μέσω του βραχίονα διμερισμού του τομέα II. Το pertuzumab, ένα αντίσωμα που δεσμεύει τον βραχίονα διμερισμού του ErbB2, διαταράσσει τον σχηματισμό ετεροδιμερών που προκαλείται από τα προσδέματα και την προς τα κάτω σηματοδότηση. Οι αναστολείς τυροσινικής κινάσης TKIs του EGFR / ErbB2, όπως το lapatinib είναι ικανοί να αναστέλλουν αποτελεσματικά την επαγόμενη από την HRG σηματοδότηση, ενώ η δέσμευση της trastuzumab στην περιοχή IV του ErbB2 δεν έχει καμία επίδραση στη σηματοδότηση και τον πολλαπλασιασμό. Η λαπατινίμπη, επίσης, μειώνει τη δραστικότητα της οδού σηματοδοτήσεως και εμποδίζει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων που υπερεκφράζουν το ErbB2. Εντούτοις, η ενεργοποίηση μεταλλάξεων PI3K προσδίδουν αντίσταση στη λαπατινίμπη και τα κύτταρα διατηρούν την σηματοδότηση PI3K / AKT.

Ο στόχος της τραστουζουμάμπης ErbB2 χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού που υπερεκφράζει τον ErbB2. Η trastuzumab διαταράσσει τα συμπλέγματα ErbB2 / ErbB3 / PI3K ανεξάρτητα από το υποκατάστατο και δεσμεύει την σηματοδότηση AKT. Αν ο PI3K μεταλλαχθεί, η πολύπλοκη διάσπαση δεν αναστέλλει τον ΑΚΤ, γεγονός που εξηγεί, γιατί το trastuzumab είναι αναποτελεσματικό σε ορισμένους όγκους και προκαλείται μετάσταση.

Περίπου το 20% των όγκων του μαστού έχουν το 17q11-24 ERBB2 αμπλικόνιο και παρουσιάζουν μια υψηλή υπερέκφραση του ErbB2. Το trastuzumab είναι ένα εξανθρωπισμένο αντίσωμα που στοχεύει τον ErbB2 και ωφελεί τους ασθενείς με καρκίνο του μαστού που υπερεκφράζουν τον ErbB2, ιδιαίτερα όταν χρησιμοποιείται ως ανοσοενισχυτικό, χωρίς χημειοθεραπεία. Ωστόσο, όλοι οι ασθενείς των οποίων οι όγκοι υπερεκφράζουν τον ErbB2 δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με τραστουζουμάμπη.

Ο ErbB2 είναι μέλος της οικογενείας των υποδοχέων της τυροσινικής κινάσης ErbB (RTK), η οποία οικογένεια περιλαμβάνει, επίσης, τους EGFR, ErbB3 και ErbB4. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων ελέγχεται με χωρική και χρονική έκφραση των προσδεμάτων τους. Η δέσμευση συνδέσμου επάγει το σχηματισμό ομοδιμερών και ετεροδιμερών του υποδοχέα ErbB, με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση της περιοχής της κυτταροπλασματικής κινάσης, η οποία προάγει τη φωσφορυλίωση συγκεκριμένων υπολειμμάτων τυροσίνης (P-Y) και διεγείρει τους καταρράκτες ενδοκυτταρικής σηματοδότησης. Ο ErbB2 είναι χωρίς πρόσδεμα και λειτουργεί ως υποδοχέας με άλλους συνδεδεμένους με τον συνδέτη ErbBs. Από τους τέσσερις υποδοχείς ErbB, ο ErbB3 είναι ο πλέον κατάλληλος για την ενεργοποίηση της οδού ΡΙ3Κ / ΑΚΤ λόγω της ύπαρξης πολλαπλών θέσεων δέσμευσης p85 / p110α. Ο ErbB3 δεσμεύει ερεγουλίνες (HRG), αλλά έχει μειωμένη δραστικότητα κινάσης και δίνει μόνο σήματα, ως σύμπλεγμα με άλλον ErbB, κατά προτίμηση τον ErbB2. Στα κύτταρα του καρκίνου του μαστού, ο υπερεκφραζόμενος ErbB2 φωσφορυλιώνεται έντονα απουσία προσδεμάτων και η οδός PI3K / AKT είναι ενεργή. Ωστόσο, ο ErbB2 δεν λειτουργεί μόνος του: απαιτεί τον ErbB3 ως σύνδεσμο προς την οδό PI3K / AKT. Η δέσμευση συνδέτη ρυθμίζει τον διμερισμό του υποδοχέα ErbB και το trastuzumab συνδέεται με τον ErbB2.

Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το ανεξάρτητο από προσδέματα, ευαίσθητο στην τραστουζουμάμπη ErbB2 / ErbB3 σύμπλεγμα, είναι διαρθρωτικά διακριτό από τα ετεροδιμερή ErbB2 / ErbB3 που προκαλούνται από την HRG.

Η ενεργοποίηση μεταλλάξεων στο PIK3CA, το γονίδιο που κωδικοποιεί την καταλυτική υπομονάδα p110α του ΡΙ3Κ, είναι σχετικά συχνό φαινόμενο στον καρκίνο του μαστού. Επιπλέον, η μειωμένη έκφραση του PTEN, που είναι η φωσφατάση που αποφωσφορυλιώνει τον PIP3, συχνά απαντάται στους καρκίνους του μαστού.

Τα χαμηλά επίπεδα PTEN ή οι μεταλλάξεις ενεργοποίησης του PIK3CA είναι δείκτες για κακή ανταπόκριση στην trastuzumab.

Οι όγκοι του μαστού που υπερεκφράζουν τον ErbB2 με χαμηλό PTEN ή ενεργοποιούν τις PIK3CA μεταλλάξεις δεν ανταποκρίνονται στο trastuzumab. Η δραστικότητα του ΑΚΤ και ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων των όγκων παραμένουν σε υψηλά επίπεδα. Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι σε όλα τα κύτταρα όγκου, ανεξάρτητα από την παρουσία ή την απουσία μεταλλάξεων της οδού PI3K, το trastuzumab διαταράσσει τα συμπλέγματα ErbB2 / ErbB3 ανεξάρτητα από το πρόσδεμα, οδηγώντας σε απώλεια του p85 / p110α από τον ErbB3. Ωστόσο, στα κύτταρα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με trastuzumab με μεταλλαγμένο ΡΙ3Κ ή χαμηλό PTEN, η δραστηριότητα ΑΚΤ παραμένει υψηλή. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι, παρά την αποσύνδεση του p85 / p110α από το σύμπλεγμα ErbB2 / ErbB3, ο μεταλλαγμένος ΡΙ3Κ παραμένει εντοπισμένος στην μεμβράνη, ίσως χρησιμοποιώντας την περιοχή σύνδεσης Ras, όπου συνεχίζει να καταλύει τον σχηματισμό ΡΙΡ3, την ενεργοποίηση ΑΚΤ και τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων.

Με βάση τη σπουδαιότητα της οδού PI3K σε καρκίνους του ανθρώπου, μεγάλη προσπάθεια γίνεται για την ανάπτυξη αναστολέων της οδού PI3K / AKT. Ο GDC-0941 είναι ένας αναστολέας ΡΙ3Κ με εκλεκτική δραστικότητα προς τις ισομορφές p110α, p110β και p110δ κατηγορίας ΙΑ. Aκόμη και σε κύτταρα όγκου που υπερεκφράζουν τον ErbB2, χωρίς μεταλλάξεις της οδού PI3K, η προσθήκη του GDC-0941 στην τραστουζουμάμπη έχει συνεργιστική επίδραση στον αποκλεισμό της δραστηριότητας ΑΚΤ. Επιπλέον, σε σύγκριση με την ατομική θεραπεία με GDC-0941 ή trastuzumab, η συνδυασμένη θεραπεία έχει ισχυρότερη αντι-πολλαπλασιαστική δράση in vitro και in vivo και προκαλεί αύξηση στον κυτταρικό θάνατο. Είναι σημαντικό ότι στα καρκινικά κύτταρα ανθεκτικά στην τραστουζουμάμπη, το GDC-0941 μειώνει την δραστικότητα ΑΚΤ, μειώνει τον πολλαπλασιασμό κυττάρων όγκου in vitro και αποκλείει την ανάπτυξη ξενομοσχεύματος.

Αρκετοί άλλοι αναστολείς του PI3K βρίσκονται σε κλινική ανάπτυξη, πολλοί από αυτούς μπλοκάρουν τον mTOR, επιπλέον, των ισομορφών κατηγορίας 1Α της PI3K. Επειδή ο PI3K είναι κρίσιμος παράγοντας για τη σωστή σηματοδότηση της ινσουλίνης, η υπεργλυκαιμία ως πιθανή σοβαρή παρενέργεια της αναστολής της είναι μια μεγάλη ανησυχία για την ανάπτυξη αναστολέων του PI3K.

Τι συμβαίνει με το lapatinib, έναν διπλό αναστολέα κινάσης EGFR / ErbB2 που εγκρίθηκε από την FDA για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού που υπερεκφράζει τον ErbB2 με βάση την αποτελεσματικότητά του σε ασθενείς που απέτυχαν στο trastuzumab;

Η λαπατινίμπη μπορεί να μπλοκάρει τους περισσότερους συνδυασμούς ErbB διμερών και σε αυτό οφείλεται η αποτελεσματικότητά της σε όγκους ανθεκτικούς στην τραστουζουμάμπη. Ένα σημαντικό ερώτημα είναι εάν η λαπατινίμπη λειτουργεί σε όγκους με μεταλλάξεις της οδού PI3K. Τα χαμηλά επίπεδα PTEN δεν αποκλείουν την ανταπόκριση στην λαπατινίμπη. Από την άλλη πλευρά, η εισαγωγή ενεργών μεταλλακτών PI3K καθιστά τα καρκινικά κύτταρα ανθεκτικά στη λαπατινίμπη σε καρκίνου του μαστού, το οποίο αντιστρέφεται από τον παράγοντα NVP-BEZ235, έναν διπλό αναστολέα PI3K-mTOR. Δεδομένης της συχνότητας των μεταλλάξεων σε αυτή τη διαδρομή, το PI3K φαίνεται να αποτελεί εξαιρετικό στόχο για τη θεραπεία.

Υπάρχουν και φυσικοί αναστολείς PI3K/AKT/mTOR

curcumin, genistein, quercetin, resveratrol

Η metformin είναι απαραίτητη για την αναστολή των ΕRBB3, ΙGF1R

H metformin ειδικά έχει αποδειχθεί, ειδικά, να δουλεύει σε HER2-ανθεκτικά κύτταρα

Τα ισχυρά αντιπολλαπλασιαστικά αποτελέσματα της μετφορμίνης σε ανθεκτικά στην τραστουζουμάμπη κύτταρα καρκίνου του μαστού μέσω αναστολής των αλληλεπιδράσεων του υποδοχέα erbB2 / IGF-1.

Τα θετικά erbB2 κύτταρα καρκίνου του μαστού είναι λιγότερο ευαίσθητα στις αντιπολλαπλασιαστικές επιδράσεις της μετφορμίνης απ ‘ότι τα τριπλά αρνητικά κύτταρα. Η μετφορμίνη μπορεί να είναι πιο αποτελεσματική έναντι των ανθεκτικών στην τραστουζουμάμπη erbB2 θετικών καρκίνων του μαστού, επειδή στοχεύει τις κρίσιμες οδούς σηματοδότησης που μεταβάλλονται και προκαλούν αντίσταση.

Η θεραπεία με μετφορμίνη έχει ως αποτέλεσμα σημαντικά μεγαλύτερη αναστολή του πολλαπλασιασμού και της κλωνογένεσης σε ανθεκτικές υπογραμμές. Μειώνει τα σύμπλοκα υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα-1 του erbB2 / υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα-1 (παρόν μόνο στις ανθεκτικές υπογραμμές), χωρίς να μεταβάλλει την έκφραση erbB2 και μειώνει την έκφραση και τη δραστικότητα των erbB3 και IGF-1R στον ανθεκτικό στην τραστουζουμάμπη καρκίνο του μαστού. Η μετφορμίνη φαίνεται να είναι σημαντικά πιο αποτελεσματική στον ανθεκτικό στην τραστουζουμάμπη καρκίνο μαστού. Η μετφορμίνη διακόπτει τα σύμπλοκα erbB2 / IGF-1R, την έκφραση και τη δραστηριότητα των erbB3 και IGF-1R, καθώς και την σηματοδότηση της Src κινάσης και / ή της PI-3K / Akt. Αυτή η δράση φαίνεται να είναι ανεξάρτητη από τη σηματοδότηση mTOR.

Η μετφορμίνη είναι κατάλληλη σε ασθενείς με θετικούς erbB2 όγκους που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τραστουζουμάμπη, με ή χωρίς αντίσταση.

Τόσο ο υποδοχέας erbB3 όσο και ο υποδοχέας IGF-1 (IGF-1R) έχουν αποδειχθεί ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στην αντίσταση στην τραστουζουμάμπη. Η σηματοδότηση erbB3 είναι κρίσιμη τόσο για την αντίσταση στην τραστουζουμάμπη όσο και για την αντίσταση στη λαπατινίμπη, κυρίως, μέσω της οδού PI-3K / Akt, ενώ η ενεργοποίηση Src από τον IGF-1R έχει ως αποτέλεσμα αντοχή στην τραστουζουμάμπη, χωρίς να επηρεάζεται η ευαισθησία της λαπατινίμπης.

Η ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών καθίσταται όλο και πιο σημαντική για να ξεπεραστεί η αντίσταση στην ταμοξιφαίνη.

Η αυξημένη έκφραση πρωτεϊνών και η σηματοδότηση της οικογένειας των υποδοχέων επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) είναι ένας πιθανός μηχανισμός που εμπλέκεται στην αντίσταση στην ταμοξιφαίνη. Δεδομένου ότι τα ετεροδιμερή HER2 / HER3 είναι ικανά να προκαλέσουν ισχυρή μεταγενέστερη σηματοδότηση και να ενεργοποιήσουν διάφορες βιολογικές αποκρίσεις, όπως ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός και η ανάπτυξη, η μετφορμίνη έχει αντικαρκινικό αποτέλεσμα μέσω αναστολής της οδού σηματοδότησης μέσω της καθοδικής ρύθμισης των HER2 και HER3.

Η μετφορμίνη αναστέλλει την ενεργοποίηση του HER2 (Tyr1248) / HER3 (Tyr1289) / Akt (Ser473), καθώς, επίσης και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και τον σχηματισμό αποικιών με προαγωγή των οιστρογόνων στα κύτταρα MCF-7 και TR MCF-7. Γνωστός ως συμπλοκοποιητής HER3, η επαγόμενη από τη ερεγουλίνη (HRG) -β1 φωσφορυλίωση των HER2, HER3 και Akt, και η πρωτεϊνική αλληλεπίδραση του HER2 / HER3 και ο σχηματισμός αποικιών, παρεμποδίζονται από τη μετφορμίνη και στις δύο κυτταρικές σειρές. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα στις δύο κυτταρικές σειρές, η μετφορμίνη αναστέλλει τον άξονα σηματοδότησης HER2 / HER3 / Akt ενεργοποιούμενο από την HRG-β1 χρησιμοποιώντας την κυτταρική σειρά SK-BR-3 του καρκίνου του μαστού, που υπερεκφράζει τους HER2 και HER3. Τέλος, η προκαλούμενη από την λαπατινίμπη ρύθμιση HER3 ανατροφοδοτείται σημαντικά με την μετφορμίνη σε κύτταρα TR MCF-7 επιμολυσμένα με HER3 siRNA. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η μετφορμίνη μπορεί να υπερνικήσει την αντίσταση στην ταμοξιφαίνη μέσω της αναστολής της έκφρασης και της σηματοδότησης των υποδοχέων της τυροσινικής κινάσης HER2 και HER3.

Με φυσικούς αναστολείς μπορεί να θεραπευθεί ο καρκίνος του μαστού που είναι ανθεκτικός στην τραστουζουμάμπη και στην λαπατινίμπη και να μη δίνει μεταστάσεις.

Η ζωή είναι πολύτιμη.

Η ζωή είναι δική σας. Πάρτε την στα χέρια σας!

Το μοριακό προφίλ του όγκου είναι απαραίτητο και χρήσιμο εργαλείο για τη θεραπευτική σας απόφαση.

Ζητείστε την εξέταση πριν κάνετε οποιαδήποτε θεραπεία. Η ζωή σας είναι πολύτιμη.

Ζητήστε από την EMEDI πληροφορίες για το μοριακό προφίλ του όγκου.

Μάθετε όλες τις πληροφορίες από τους συνεργάτες μας για την εξατομικευμένη θεραπεία του καρκίνου, πατώντας εδώ.

Γράφει η
Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

Διαβάστε περισσότερα για την Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Εμπιστευθείτε τους διατροφικούς συμβούλους της EMEDI

Εμπιστευθείτε το ογκολογικό συμβούλιο της EMEDI

Τα κατάλληλα συμπληρώματα διατροφής για τον καρκίνο

Πατήστε, εδώ, για να παραγγείλετε τα κατάλληλα συμπληρώματα διατροφής για τον καρκίνο

Η καθοδήγηση για την επιλογή των ποιων συμπληρωμάτων διατροφής, από τα ανωτέρω, θα επιλεγούν για την ασθένειά σας θα γίνει σε συνεννόηση με το θεράποντα ιατρό.

Διαβάστε, επίσης,

Πολύ καλός φαρμακευτικός συνδυασμός για τον καρκίνο του μαστού

Στηθόδεσμοι και καρκίνος μαστού

Ιατρεία μαστού

Μην κάνετε βιοψία για την διάγνωση του καρκίνου του μαστού

Ψηφιακή τομοσύνθεση μαστών

Εξαφανίστε τα ογκίδια και τις κύστεις των μαστών

Οι παρενέργειες της θεραπείας του καρκίνου του μαστού

Καρκίνος μαστού σε ηλικιωμένες γυναίκες

Μεταστατικός καρκίνος μαστού

Ο καλύτερος διαγνωστικός έλεγχος για τους μαστούς σας

Παρακολούθηση ασθενών με καρκίνο του μαστού