Κλασική Ιατρική Αιματολογία Παθολογία Βιολογία και γενετική

Νόσος Von Willebrand

23 Νοεμβρίου 2020

Χρήσιμες πληροφορίες για τη νόσο Von Willebrand

Η νόσος Von Willebrand (vWF) είναι η πιο κοινή κληρονομική διαταραχή πήξης αίματος στον άνθρωπο. Προκύπτει από έλλειψη ποιότητας ή ποσότητας του παράγοντα von Willebrand (vWF), μιας πολυμερούς πρωτεΐνης που απαιτείται για την πρόσφυση των αιμοπεταλίων. Η νόσος επηρεάζει και πολλές φυλές σκύλων. Πρόκειται για ομάδα αιμορραγικών διαταραχών, κατά τις οποίες ο παράγοντας Von Willebrand είναι ανώμαλος είτε ποιοτικά είτε ποσοτικά. Συνήθως, μεταδίδεται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα αν και, σπάνια, μπορεί να μεταδοθεί με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο. Τα συμπτώματα ποικίλουν ανάλογα με τη βαρύτητα και τον τύπο της νόσου και μπορεί να περιλαμβάνουν παράταση του χρόνου ροής, ανεπάρκεια του παράγοντα VIII και μειωμένη ικανότητα προσκόλλησης των αιμοπεταλίων.

Συνήθης πορεία – χρόνια.

Επιδημιολογία

Ο επιπολασμός της vWD είναι περίπου ένα στα 100 άτομα. Ωστόσο, η πλειονότητα αυτών των ανθρώπων δεν έχει συμπτώματα. Ο επιπολασμός κλινικά σημαντικών περιπτώσεων είναι ένας ανά 10.000. Επειδή, οι περισσότερες μορφές είναι μάλλον ήπιες, εντοπίζονται συχνότερα σε γυναίκες, των οποίων η τάση αιμορραγίας εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της εμμήνου ρύσεως. Μπορεί να είναι πιο σοβαρό ή εμφανές σε άτομα με αίμα τύπου Ο.

Οι τρεις μορφές νόσου Von Willebrand είναι:

κληρονομικές
αποκτηθείσες
ψευδο ή τύπου αιμοπεταλίων.

Οι τρεις τύποι κληρονομικής νόσου vWD είναι:

vWD τύπου 1
vWD τύπου 2
vWD τύπου 3

ΣΗΜΕΙΑ ΚΑΙ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ νόσου Von Willebrand

Οι διάφοροι τύποι νόσου vWD υπάρχουν με ποικίλους βαθμούς αιμορραγικής τάσης, συνήθως με μώλωπες, ρινορραγίες και αιμορραγία ούλων. Οι γυναίκες μπορεί να εμφανίσουν βαριές εμμηνόρροιες και απώλεια αίματος κατά τον τοκετό. Σοβαρή εσωτερική αιμορραγία και αιμορραγία στις αρθρώσεις είναι ασυνήθιστες σε όλους, αλλά, συχνές σε τύπο vWD 3.

Παθοφυσιολογία νόσου Von Willebrand

Το γονίδιο vWF βρίσκεται στον βραχίονα p του χρωμοσώματος 12. Έχει 52 εξόνια 178kbp. Οι τύποι 1 και 2 κληρονομούνται ως αυτοσωματικά κυρίαρχα χαρακτηριστικά. Ο τύπος 3 κληρονομείται ως αυτοσωματικός υπολειπόμενος. Ωστόσο, ορισμένα άτομα ετερόζυγα για τον τύπο 3 μπορεί να διαγνωστούν ως vWD τύπου 1, υποδεικνύοντας μια ενδιάμεση κληρονομικότητα σε αυτές τις περιπτώσεις. Το γονίδιο vWD εμφανίζεται σε περίπου 1% του πληθυσμού και επηρεάζει εξίσου τους άνδρες και τις γυναίκες.

Ο παράγοντας Von Willebrand υπάρχει στην αγγειοδυσπλασία, μια μορφή τελαγγειεκτασίας του παχέος εντέρου με μεγάλο κίνδυνο αιμορραγίας.

ΑΙΤΙΑ νόσου Von Willebrand

Έλλειψη πρωτεϊνών σχετιζόμενων με τον παράγοντα VIII
Ελάττωση της δραστικότητας των πρωτεϊνών που σχετίζονται με τον παράγοντα VIII

ΔΙΑΓΝΩΣΗ νόσου Von Willebrand

Όταν υπάρχει υποψία vWD, το πλάσμα αίματος ενός ασθενούς πρέπει να διερευνηθεί για ποσοτικές και ποιοτικές ανεπάρκειες του vWF. Η ανεπάρκεια του vWF μπορεί στη συνέχεια να οδηγήσει σε μείωση των επιπέδων του παράγοντα VIII, γεγονός που εξηγεί την αύξηση του PTT.

Τύποι νόσου Von Willebrand

Οι τέσσερις κληρονομικοί τύποι vWD που περιγράφονται είναι τύπου 1, τύπος 2, τύπος 3 και ψευδονόσος. Οι περισσότερες περιπτώσεις είναι κληρονομικές.

Τύπος 1

Ο τύπος 1 vWD (60-80% όλων των περιπτώσεων vWD) είναι ένα ποσοτικό ελάττωμα που είναι ετερόζυγο για το ελαττωματικό γονίδιο. Μπορεί να προκύψει από την αποτυχία έκκρισης του vWF στην κυκλοφορία ή από τον καθαρισμό του vWF πιο γρήγορα από το φυσιολογικό. Μειωμένα επίπεδα vWF ανιχνεύονται στο 20-50% του φυσιολογικού, δηλαδή 20-50 IU. Πολλοί ασθενείς είναι ασυμπτωματικοί ή μπορεί να έχουν ήπια συμπτώματα και δεν έχουν σαφώς μειωμένη πήξη, κάτι που μπορεί να υποδηλώνει αιμορραγική διαταραχή. Συχνά, η ανακάλυψη της νόσου vWD συμβαίνει τυχαία. Οι περισσότερες περιπτώσεις vWD τύπου 1 δεν διαγιγνώσκονται ποτέ λόγω της ασυμπτωματικής ή ήπιας παρουσίασης και οι περισσότεροι άνθρωποι έχουν μια φυσιολογική ζωή χωρίς επιπλοκές, με πολλούς να μην γνωρίζουν ότι έχουν τη διαταραχή. Ωστόσο, μπορεί να προκύψουν προβλήματα σε μερικούς ασθενείς με τη μορφή αιμορραγίας μετά από χειρουργική επέμβαση (οδοντιατρικές διαδικασίες), εύκολοι μώλωπες ή μηνορραγία (βαριές εμμηνορροϊκές περίοδοι). Η μειοψηφία των περιπτώσεων τύπου 1 μπορεί να παρουσιάσει σοβαρά αιμορραγικά συμπτώματα.

Τύπος 2

Ο τύπος 2 vWD (15-30% των περιπτώσεων) είναι ένα ποιοτικό ελάττωμα και η τάση αιμορραγίας μπορεί να διαφέρει μεταξύ των ατόμων. Υπάρχουν τέσσερις υπότυποι: 2Α, 2Β, 2Μ και 2Ν. Αυτοί οι υπότυποι εξαρτώνται από την παρουσία και τη συμπεριφορά των υποκείμενων πολυμερών.

Τύπος 2Α

Η ικανότητα των ποιοτικά ελαττωματικών παραγόντων von Willebrand να συγχωνεύονται και να σχηματίζουν μεγάλα πολυμερή vWF μειώνεται, με αποτέλεσμα μειωμένη ποσότητα μεγάλων πολυμερών vWF και χαμηλή δραστηριότητα RCoF. Μόνο μικρές πολυμερείς μονάδες ανιχνεύονται στην κυκλοφορία. Η ανάλυση αντιγόνου παράγοντα Von Willebrand (vWF: Ag) είναι χαμηλή ή φυσιολογική.

Τύπος 2Β

Η ικανότητα του ποιοτικά ελαττωματικού vWF να προσδένεται στον υποδοχέα γλυκοπρωτεΐνης Ib (GPIb) στην μεμβράνη των αιμοπεταλίων ενισχύεται ασυνήθιστα, οδηγώντας στην αυθόρμητη πρόσδεσή του στα αιμοπετάλια και στη συνέχεια ταχεία κάθαρση των δεσμευμένων αιμοπεταλίων και των μεγάλων πολυμερών vWF. Μπορεί να εμφανιστεί θρομβοπενία. Τα μεγάλα πολυμερή vWF μειώνονται ή απουσιάζουν από την κυκλοφορία. Τα μεγάλα πολυμερή vWF παραμένουν δεσμευμένα στα αιμοπετάλια του ασθενούς. Οι ασθενείς με αυτόν τον υπότυπο δεν μπορούν να χρησιμοποιήσουν τη δεσμοπρεσσίνη ως θεραπεία αιμορραγίας, επειδή μπορεί να οδηγήσει σε ανεπιθύμητη συσσώρευση αιμοπεταλίων και επιδείνωση της θρομβοπενίας.

Τύπος 2Μ

Ο τύπος 2Μ vWD είναι ένα ποιοτικό ελάττωμα του vWF που χαρακτηρίζεται από τη μειωμένη ικανότητά του να συνδέεται με τον υποδοχέα GPIb στη μεμβράνη των αιμοπεταλίων και την κανονική ικανότητα σε πολυμερισμό. Τα επίπεδα αντιγόνου vWF είναι φυσιολογικά. Η δραστικότητα του συμπαράγοντα ριστοκετίνης μειώνεται και στην κυκλοφορία υπάρχουν μεγάλα πολυμερή μεγάλου μοριακού βάρους.

Τύπος 2Ν (Νορμανδία)

Αυτή είναι μια ανεπάρκεια της δέσμευσης του vWF με τον παράγοντα πήξης VIII. Η δοκιμή αντιγόνου vWF είναι φυσιολογική, υποδεικνύοντας φυσιολογική ποσότητα vWF. Η δοκιμασία συνπαράγοντα ριστοκετίνης είναι φυσιολογική. Η ανάλυση για τον παράγοντα πήξης VIII αποκαλύπτει αξιοσημείωτη ποσοτική μείωση ισοδύναμη με τα επίπεδα που παρατηρούνται στην αιμορροφιλία A.

Τύπος 3

Ο τύπος 3 είναι η πιο σοβαρή μορφή του vWD (ομόζυγος για το ελαττωματικό γονίδιο) και χαρακτηρίζεται από πλήρη απουσία παραγωγής vWF. Ο παράγοντας von Willebrand δεν είναι ανιχνεύσιμος στον προσδιορισμό αντιγόνου vWF. Δεδομένου ότι ο vWF προστατεύει τον παράγοντα πήξης VIII από την πρωτεολυτική αποδόμηση, η ολική απουσία vWF οδηγεί σε εξαιρετικά χαμηλό επίπεδο παράγοντα VIII, ισοδύναμο με αυτό που παρατηρείται σε σοβαρή αιμοφιλία Α με τις κλινικές εκδηλώσεις της απειλητικής για τη ζωή εξωτερικών και εσωτερικών αιμορραγιών. Το μοτίβο κληρονομιάς του vWD τύπου 3 είναι αυτοσωμικό υπολειπόμενο, ενώ το πρότυπο κληρονομιάς της αιμοφιλίας Α είναι συνδεδεμένο με το Χ χρωμόσωμα υπολειπόμενο.

Ψευδονόσος Von Willebrand

Η ψευδονόσος Von Willebrand είναι ένα αυτοσωμικό κυρίαρχο γενετικό ελάττωμα των αιμοπεταλίων. Ο vWF είναι ποιοτικά φυσιολογικός και ο γενετικός έλεγχος του γονιδίου von Willebrand και της πρωτεΐνης vWF δεν αποκαλύπτει καμία μεταλλακτική μεταβολή. Το ελάττωμα έγκειται στον ποιοτικά αλλοιωμένο υποδοχέα GPIb στη μεμβράνη των αιμοπεταλίων, ο οποίος αυξάνει τη συγγένειά του να συνδέεται με τον vWF. Μεγάλα συσσωματώματα αιμοπεταλίων και πολυμερή vWF υψηλού μοριακού βάρους απομακρύνονται από την κυκλοφορία με αποτέλεσμα τη θρομβοπενία και μειωμένα ή απουσιάζουν μεγάλα πολυμερή vWF. Η δραστικότητα του συμπαράγοντα ριστοκετίνης και η απώλεια μεγάλων πολυμερών vWF είναι παρόμοιες με τον τύπο 2Β vWD.

Επίκτητος νόσος Von Willebrand

Η επίκτητη vWD μπορεί να συμβεί σε ασθενείς με αυτοαντισώματα. Σε αυτήν την περίπτωση, η λειτουργία του vWF δεν αναστέλλεται, αλλά το σύμπλεγμα vWF-αντισώματος καθαρίζεται γρήγορα από την κυκλοφορία. Μια μορφή vWD εμφανίζεται σε ασθενείς με στένωση αορτικής βαλβίδας, που οδηγεί σε γαστρεντερική αιμορραγία (σύνδρομο Heyde). Αυτή η μορφή επίκτητης νόσου vWD είναι πιο διαδεδομένη από ό, τι πιστεύεται σήμερα. Οι ασθενείς με επίκτητη vWD και στένωση αορτής που υποβάλλονται σε αντικατάσταση βαλβίδας παρουσιάζουν διόρθωση των αιμοστατικών τους ανωμαλιών, αλλά οι αιμοστατικές ανωμαλίες μπορούν να επαναληφθούν μετά από 6 μήνες όταν η προσθετική βαλβίδα είναι κακή. Ομοίως, η επίκτητη vWD συμβάλλει στην τάση αιμορραγίας σε άτομα με εμφύτευμα συσκευής υποβοήθησης της αριστερής κοιλίας (μια αντλία που αντλεί αίμα από την αριστερή κοιλία της καρδιάς στην αορτή).

Θεραπευτική αγωγή

Για ασθενείς με vWD τύπου 1 και vWD τύπου 2Α, η δεσμοπρεσσίνη διατίθεται για χρήση σε περιπτώσεις τραύματος ή σε προετοιμασία για οδοντικές ή μικρές χειρουργικές επεμβάσεις. Η δεσμοπρεσσίνη διεγείρει την απελευθέρωση του vWF από τα σώματα των ενδοθηλιακών κυττάρων Weibel-Palade, αυξάνοντας έτσι τα επίπεδα του vWF (καθώς και του πηκτικού παράγοντα VIII) τρεις έως πέντε φορές. Η δεσμοπρεσίνη διατίθεται, επίσης, ως παρασκεύασμα για ενδορινική χορήγηση και ως παρασκεύασμα για ενδοφλέβια χορήγηση. Η δεσμοπρεσσίνη αντενδείκνυται σε vWD τύπου 2b λόγω του κινδύνου επιδεινωμένης θρομβοπενίας και θρομβωτικών επιπλοκών. Η δεσμοπρεσσίνη πιθανότατα δεν είναι αποτελεσματική στη νόσο vWD τύπου 2M και σπάνια είναι αποτελεσματική στο vWD τύπου 2N. Είναι εντελώς αναποτελεσματική στον τύπο 3. Για γυναίκες με βαριά εμμηνορροϊκή αιμορραγία, τα από του στόματος αντισυλληπτικά φάρμακα που περιέχουν οιστρογόνα είναι αποτελεσματικά στη μείωση της συχνότητας και της διάρκειας των εμμηνορροϊκών περιόδων. Οι ενώσεις οιστρογόνου και προγεστερόνης που διατίθενται για χρήση στη διόρθωση της μηνορραγίας είναι η αιθινυλοιστραδιόλη και η λεβονοργεστρέλη. Η χορήγηση αιθινυλοιστραδιόλης μειώνει την έκκριση της ωχρινοτρόπου ορμόνης και της ωοθηλακιοτρόπου ορμόνης από την υπόφυση, οδηγώντας σε σταθεροποίηση της ενδομητριακής επιφάνειας της μήτρας. Η δεσμοπρεσσίνη είναι ένα συνθετικό ανάλογο της φυσικής αντιδιουρητικής ορμόνης αγγειοπιεσίνη. Η υπερβολική χρήση μπορεί να οδηγήσει σε κατακράτηση νερού και αραιωτική υπονατριαιμία με επακόλουθους σπασμούς. Για ασθενείς με vWD που έχουν προγραμματιστεί για χειρουργική επέμβαση και περιπτώσεις ασθένειας vWD που περιπλέκονται από κλινικά σημαντική αιμορραγία, τα συμπυκνώματα παράγοντα VIII μέσου καθαρότητας που προέρχονται από τον άνθρωπο, τα οποία περιέχουν, επίσης, παράγοντες von Willebrand, είναι διαθέσιμα για προφύλαξη και θεραπεία. Τα μονοκλωνικά κεκαθαρμένα συμπυκνώματα παράγοντα VIII και τα συμπυκνώματα ανασυνδυασμένου παράγοντα VIII περιέχουν ασήμαντη ποσότητα vWF, επομένως δεν είναι κλινικά χρήσιμα. Η ανάπτυξη αλλοαντισωμάτων συμβαίνει στο 10-15% των ασθενών που λαμβάνουν συμπυκνώματα παράγοντα VIII μέσης καθαρότητας που προέρχονται από τον άνθρωπο και ο κίνδυνος αλλεργικών αντιδράσεων συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη χορήγηση αυτών των παρασκευασμάτων. Η χορήγηση του τελευταίου σχετίζεται, επίσης, με αυξημένο κίνδυνο φλεβικών θρομβοεμβολικών επιπλοκών. Οι μεταγγίσεις αίματος χορηγούνται όπως απαιτείται για τη διόρθωση της αναιμίας και της υπότασης δευτερογενώς της υποογκαιμίας. Συνιστάται η έγχυση συμπυκνωμάτων αιμοπεταλίων για τη διόρθωση της αιμορραγίας που σχετίζεται με vWD τύπου αιμοπεταλίων. Το Vonicog alfa είναι ένας ανασυνδυασμένος παράγοντας von Willebrand που εγκρίθηκε για χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες τον Δεκέμβριο του 2015 και για χρήση στην Ευρωπαϊκή Ένωση τον Αύγουστο του 2018.

Άλλα ζώα

Η νόσος vWD μπορεί, επίσης, να επηρεάσει σκύλους, χοίρους και ποντίκια. Επιπλέον, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σε γάτες, άλογα, βοοειδή και κουνέλια. Η αιτιώδης μετάλλαξη για vWD τύπου 1 εντοπίστηκε σε σκύλους των φυλών Doberman Pinscher, German Pinscher, Bernese Mountain Dog, Manchester Terrier, Kerry Blue Terrier, Cardigan Welsh Corgi, Poodle, Coton de Tulear, Drentse Patrijshond, Papillon και Stabyhoun. Αιτιώδεις μεταλλάξεις για τον τύπο 2 εντοπίστηκαν σε σκύλους των φυλών German Wirehaired Pointer, German Shorthaired Pointer και Chinese Crested. και για τον τύπο 3 σε σκύλους των φυλών Kooikerhondje, Scottish Terrier και Shetland Sheepdog. Σε σκύλους που έχουν προσβληθεί από τον τύπο 1 vWD, η αιτιώδης μετάλλαξη ήταν η ίδια σε όλες τις φυλές και η ίδια μετάλλαξη ανιχνεύθηκε επίσης σε ορισμένους ασθενείς με ανθρώπινο τύπο VWD 1. Αντίθετα, οι μεταλλάξεις που προκαλούν vWD τύπου 3 σε σκύλους είναι συγκεκριμένες για κάθε φυλή. Ο γενετικός έλεγχος προσφέρεται για γνωστές φυλές. Σε χοίρους, έχει, επίσης, αναγνωριστεί η αιτιώδης μετάλλαξη για vWD τύπου 3. Είναι μια μεγάλη επανάληψη στο γονίδιο vWF και προκαλεί σοβαρή βλάβη στη λειτουργία του γονιδίου, έτσι ώστε ουσιαστικά δεν παράγεται πρωτεΐνη vWF. Η κλινική εικόνα στους χοίρους είναι πιο παρόμοια με εκείνη σε ανθρώπους με vWD τύπου 3. Επομένως, αυτοί οι χοίροι είναι πολύτιμα μοντέλα για κλινική και φαρμακολογική έρευνα. Ποντίκια που έχουν προσβληθεί από vWD τύπου 3 παρήχθησαν με γενετική μηχανική για να αποκτήσουν ένα μοντέλο μικρού μεγέθους για την ανθρώπινη νόσο. Σε αυτά τα στελέχη, το γονίδιο vWF έχει εξαφανιστεί. Σε ζώα άλλων ειδών που έχουν προσβληθεί από vWD, οι αιτιώδεις μεταλλάξεις δεν έχουν ακόμη εντοπιστεί.

Επιπλοκές νόσου Von Willebrand

Σε περίπτωση σοβαρής ανεπάρκειας, μπορεί να υπάρχει αυτόματη αιμορραγία των ούλων, εκχύμωση και επίσταξη. Τα συμπτώματα της vWD περιλαμβάνουν μετεγχειρητική αιμορραγία, αιμορραγία μετά από οδοντική επέμβαση, αιμορραγία των ούλων, επίσταξη και εύκολοι μώλωπες. Η λήψη από του στόματος αντισυλληπτικών ως θεραπεία πρώτης γραμμής για την εμμηνόρροια μπορεί να οδηγήσει σε διόγκωση των ούλων και αιμορραγία στις γυναίκες. Οι διαταραχές των αιμοπεταλίων ή της πήξης με σοβαρά μεταβαλλόμενη αιμόσταση μπορεί να προκαλέσουν αυτόματη αιμορραγία των ούλων, όπως φαίνεται σε συνδυασμό με υπερπλαστικές υπεραιμικές αυξήσεις ούλων σε λευχαιμικούς ασθενείς. Η απόθεση αιμοσιδηρίνης και άλλων προϊόντων αποδόμησης του αίματος στις επιφάνειες των δοντιών τα χρωματίζει καφέ εάν συμβεί στοματική αιμορραγία για μεγάλα χρονικά διαστήματα. Η αιμορραγία προκαλείται επίσης από ιατρογενείς παράγοντες και από κακές πρακτικές στοματικής υγιεινής και από τραυματισμούς.

Οδοντιατρικά θέματα

Τα πρωτόκολλα προτείνουν τη χρήση συμπυκνωμένου παράγοντα μαζί με τη χρήση τοπικών αιμοστατικών τεχνικών, όπως ράψιμο, και τοπικών μέτρων, όπως η χρήση οξειδωμένης κυτταρίνης, για παράδειγμα ή κόλλα ινώδους σε συνδυασμό με μετεγχειρητικά χορηγούμενους αντιφιμπρινολυτικούς παράγοντες. Η χρήση οποιουδήποτε μη στερεοειδούς αντιφλεγμονώδους φαρμάκου (ΜΣΑΦ) πρέπει να συζητηθεί εκ των προτέρων με τον αιματολόγο του ασθενούς λόγω της επίδρασής του στη συσσώρευση αιμοπεταλίων. Δεν υπάρχουν περιορισμοί σχετικά με τον τύπο του τοπικού αναισθητικού παράγοντα που χρησιμοποιείται αν και αυτοί με αγγειοσυσταλτικά παρέχουν επιπλέον τοπική αιμόσταση.

Τα κατάλληλα συμπληρώματα διατροφής για το αιμοποιητικό σύστημα

Πατήστε, εδώ, για να παραγγείλετε τα κατάλληλα συμπληρώματα διατροφής για το αιμοποιητικό σύστημα

Η καθοδήγηση για την επιλογή των ποιων συμπληρωμάτων διατροφής, από τα ανωτέρω, είναι κατάλληλα για την ασθένειά σας θα γίνει σε συνεννόηση με το θεράποντα ιατρό.

Διαβάστε, επίσης,

Επίσταξη ή ρινορραγία

Μήπως έχετε αναιμία;

Ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα

Η βιταμίνη Κ έχει πολλά οφέλη για την υγεία

Η αιματολογική τοξικότητα από τις χημειοθεραπείες

Λευχαιμία και κάνναβη

Οι αγγειακές βλάβες που προκαλούνται από τις χημειοθεραπείες

Θρομβοκυττάρωση

Βαρφαρίνη

Οξεία αιμορραγία κατώτερου πεπτικού

Οξείες λευχαιμίες