Τετάρτη, 24 Απριλίου, 2024
ΑρχικήΚλασική ΙατρικήΑιματολογίαΛεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές μετά από μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων

Λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές μετά από μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων

Λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές μετά από μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων. Σοβαρή επιπλοκή σε μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων.

Γράφουν ο

Δρ Ιωάννης Κριαράς, 

Πνευμονολόγος-Εντατικολόγος, MD, PhD

& η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά 

Ειδικός Παθολόγος-Ογκολόγος, M.D, PhD

Οι λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές είναι από τις πιο σοβαρές και δυνητικά θανατηφόρες επιπλοκές της χρόνιας ανοσοκαταστολής σε λήπτες οργάνων.

Η Cincinnati Transplant Tumor Registry, η οποία έχει στοιχεία για πάνω από 5000 ασθενείς με μεταμόσχευση, διαπίστωσε ότι οι λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές αποτελούν τη συχνότερη κακοήθη νεοπλασία σε μεταμόσχευση οργάνων (με εξαίρεση το μη μελανωματώδη καρκίνο του δέρματος και τον in situ καρκίνο του τραχήλου της μήτρας), αντιπροσωπεύοντας το 21 τοις εκατό του συνόλου των κακοηθειών έναντι 5 τοις εκατό  στο γενικό πληθυσμό. Παρόμοια αποτελέσματα έχουν αναφερθεί σε μια σουηδική μελέτη.

Οι λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές που εμφανίζονται μετά τη μεταμόσχευση έχουν διαφορετικά χαρακτηριστικά από εκείνες που εμφανίζονται στο γενικό πληθυσμό. 

Το μη-Hodgkin λέμφωμα (NHL) αντιπροσωπεύει το 65 τοις εκατό των λεμφωμάτων στο γενικό πληθυσμό, σε σύγκριση με 93 τοις εκατό σε μεταμοσχευμένους. Οι όγκοι αυτοί είναι, κυρίως, λεμφώματα εκ μεγάλων κυττάρων, η μεγάλη πλειοψηφία των οποίων είναι  τύπου Β4. Η εξωλεμφαδενική συμμετοχή είναι συχνή κι εμφανίζεται σε περίπου 30 με 70 τοις εκατό των περιπτώσεων.

Αν και είναι ασυνήθιστο, οι μεταμεταμοσχευτικές λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές (Post-Transplant Lymphoproliferative Disorders), μπορούν, επίσης, να προέρχονται από τα Τ κύτταρα, και εξαιρετικά, σπάνια, από τα φυσικά κύτταρα δολοφόνους-φυσικοί δολοφόνοι (NK: Natural Killer Cells). Από τα τέλη του 2004, μόνο 17 περιπτώσεις με από Τ κύτταρα PTLD είχαν αναφερθεί σε ασθενείς με νεφρική μεταμόσχευση.

Παθογένεια μεταμεταμοσχευτικών λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών

Η παθογένεια του  μεταμεταμοσχευτικoύ NHL στους περισσότερους ασθενείς φαίνεται να σχετίζεται με τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό Β κυττάρων που προκαλείται από λοίμωξη από τον ιό Epstein-Barr (EBV), μετά από χρόνια ανοσοκαταστολή. Ωστόσο, μπορεί η εξέταση για EBV να είναι αρνητική. Μια μελέτη με λήπτες μεταμόσχευσης ήπατος έδειξε EBV mRNA σε ηπατικό ιστό σε περισσότερους ασθενείς πριν γίνουν εμφανείς οι λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές.

Τα κυτταρικά γεγονότα σε λοίμωξη EBV που προκαλούνται από τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων Β, έχουν γίνει, κάπως, καλύτερα κατανοητά. Μια πρωτεΐνη συνδεδεμένη με τον EBV (LMP-1-Latent membrane protein 1) σηματοδοτεί πρωτεΐνες υποδοχείς που μπορούν στη συνέχεια να οδηγήσουν σε αύξηση κυττάρων και μετασχηματισμό.

Προέλευση των λεμφοϋπερπλαστικών κυττάρων

Οι  κλινικές εκδηλώσεις και η πορεία της PTLD φαίνεται να ποικίλουν, ανάλογα, με την προέλευση των λεμφοϋπερπλαστικών κυττάρων. Σε μία μελέτη με  12 νεφρικές μεταμοσχεύσεις, οκτώ προέκυψαν από τον λήπτη και τέσσερις από τον δότη. Η PTLD δέκτη παρουσιάζεται ως πολυσυστηματική νόσος κατά μέσο όρο 76 μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Πέντε από τους οκτώ ασθενείς με νόσο δέκτη πέθαναν. Αντίθετα, η PTLD από δότες  περιορίζεται στο αλλομόσχευμα και αναπτύσσεται μετά από κατά μέσο όρο πέντε μήνες μετά τη μεταμόσχευση και εξασθενεί μετά τη μείωση της ανοσοκαταστολής. Έτσι, η διακοπή της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας μπορεί να είναι πιο αποτελεσματική στους αποδέκτες αλλομοσχεύματος με όγκους από τον δότη.

Κλινικές εκδηλώσεις και επιδημιολογία μεταμεταμοσχευτικών λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών

Τρεις τύποι EBV σχετίζονται με λεμφοϋπερπλαστική νόσο σε μεταμοσχευμένους λήπτες. 

-Η καλοήθης πολυκλωνική λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή που είναι η λοιμώδης μονοπυρήνωση, είναι οξεία νόσος που αναπτύσσεται δύο με οκτώ εβδομάδες μετά την έναρξη της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Η διαταραχή αυτή χαρακτηρίζεται από πολυκλωνικό πολλαπλασιασμό των Β κυττάρων με φυσιολογική κυτταρογενετική και δεν υπάρχουν ενδείξεις αναδιατάξης του γονιδίου ανοσοσφαιρίνης που να υποδηλώνουν κακοήθη εξαλλαγή. Αντιπροσωπεύει, περίπου, το 55 τοις εκατό των περιπτώσεων. 

-Η δεύτερη EBV διαταραχή που προκαλείται  είναι παρόμοια με την πρώτη, αλλά χαρακτηρίζεται από πολυκλωνικό B κυτταρικό πολλαπλασιασμό με στοιχεία κακοήθους εξαλλαγής, όπως, κλωνικές κυτταρογενετικές ανωμαλίες και ανακατατάξεις του γονιδίου της ανοσοσφαιρίνης. Αυτές αποτελούν, περίπου, το 30 τοις εκατό των περιπτώσεων. 

-Η τελευταία διαταραχή,  που αντιπροσωπεύει περίπου το 15 τοις εκατό των περιπτώσεων, είναι συνήθως μια εξωλεμφαδενική κατάσταση με εντοπισμένους συμπαγείς όγκους που χαρακτηρίζονται από μονοκλωνικό πολλαπλασιασμό των Β κυττάρων με κακοήθεις κυτταρογενετικές ανωμαλίες και ανακατατάξεις του γονιδίου της ανοσοσφαιρίνης. Μελέτες σε μεταμόσχευση καρδιάς δείχνουν ότι ο ρυθμός της ανευπλοειδίας DNA σε αυτούς τους όγκους είναι χαμηλότερος από εκείνο των λεμφωμάτων με τον ίδιο ιστολογικό βαθμό και ρυθμό πολλαπλασιασμού των κυττάρων που συμβαίνουν σε ανοσοεπαρκή άτομα. Αυτά τα ευρήματα είναι παρόμοια με εκείνα που βρέθηκαν  στα λεμφώματα που σχετίζονται με το AIDS. Περισσότερο από το 50 τοις εκατό των ασθενών με  PTLD έχουν εξωλεμφαδενικές μάζες. Εμπλέκονται τα όργανα του γαστρεντερικού σωλήνα, όπως, του στομάχου και του εντέρου, των πνευμόνων, του δέρματος, του ήπατος, του κεντρικού νευρικού συστήματος και του αλλομοσχεύματος. Πιο συγκεκριμένα, 20 έως 25 τοις εκατό έχουν νόσο του κεντρικού νευρικού συστήματος (η οποία είναι σπάνια στο γενικό πληθυσμό), και ένα παρόμοιο ποσοστό έχει διηθητικές βλάβες του αλλομοσχεύματος. Συμμετοχή του αλλομοσχεύματος, μπορεί να οδηγήσει σε δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής, καρδιακής και αναπνευστικής ανεπάρκειας.

Οι μεταμεταμοσχευτικοί λεμφοϋπερπλαστικοί όγκοι που δε συνδέονται άμεσα με τον ιό EBV φαίνεται να διαφέρουν κλινικά από αυτούς που συνδέονται με τον EBV που σχετίζονται με όγκους. Σε μία μελέτη, εξετάστηκαν η κλινική παρουσίαση και η επιβίωση σε 11 λήπτες με λεμφώματα Β κυττάρων που δεν οφείλονταν στον EBV και συγκρίθηκαν με εκείνα σε 21 ασθενείς με EBV λεμφώματα. Όγκοι που δεν οφείλονται στον EBV παρουσιάζονται πολύ αργότερα (2324 έναντι 546 ημερών), γεγονός που υποδηλώνει ότι η συχνότητά τους μπορεί να αυξηθεί με το χρόνο.

Επίπτωση μεταμεταμοσχευτικών λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών

Η συνολική επίπτωση των λεμφοϋπερπλαστικών νόσων είναι περίπου 1 τοις εκατό, 30 έως 50 φορές υψηλότερη από ό, τι στο γενικό πληθυσμό, με τάση για αυξημένη συχνότητα. Ο κίνδυνος PTLD είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς με πιο έντονη ανοσοκαταστολή.

Αυτό εξηγεί, ίσως, μερικώς, τη μεταβλητότητα στη συχνότητα εμφάνισης της PTLD σε διαφορετικούς τύπους των μεταμοσχεύσεων. Η συχνότητα κυμαίνεται από 1 έως 2 τοις εκατό σε μεταμοσχεύσεις ήπατος, 1 με 3 τοις εκατό σε ασθενείς με νεφρική μεταμόσχευση, 2 έως 6 τοις εκατό σε μεταμόσχευση καρδιάς, 2 έως 9 τοις εκατό σε μεταμοσχεύσεις πνευμόνων και  11 έως 33 τοις εκατό σε εντερική ή πολυοργανική μεταμόσχευση.

Παράγοντες κινδύνου μεταμεταμοσχευτικών λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών

Οι κύριοι παράγοντες κινδύνου όταν αναπτύσσεται μια λεμφοϋπερπλαστική μεταμεταμοσχευτική διαταραχή είναι ο βαθμός της ανοσοκαταστολής και το ιικό φορτίο του EBV του παραλήπτη. Πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου είναι ο χρόνος μετά τη μεταμόσχευση, η ηλικία του αποδέκτη και η εθνικότητα.

  • Βαθμός ανοσοκαταστολής

Μολονότι, ο ρόλος του ανοσοκατασταλτικού παράγοντα σε κάθε άτομο είναι ασαφής, ο βαθμός της συνολικής ανοσοκαταστολής αποτελεί βασικό προσδιοριστικό παράγοντα της ανάπτυξης μιας λεμφοϋπερπλαστικής διαταραχής. Η ανοσοκαταστολή, τουλάχιστον εν μέρει, δρα αλλοιώνοντας την μέσω EBV-ειδικών κυττάρων Τ ανοσία. Τα  EBV-μολυσμένα κύτταρα  θεωρείται ότι ελέγχονται από τα κυτταροτοξικά Τ κύτταρα, με αποτέλεσμα να διαταράσσεται η ισορροπία μεταξύ κυτταρικής διαίρεσης και του θανάτου των EBV- Β κυττάρων. Η διαταραχή της λειτουργίας των κυττάρων ευνοεί την προώθηση της ανάπτυξης των PTLD.

Ασθενείς με μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο PTLD, ειδικά, αυτοί που υποβάλλονται σε μεγάλο βαθμό ανοσοκαταστολής και αυτοί που είναι εκτεθειμένοι σε ορισμένα είδη ανοσοκατασταλτικής θεραπεία ή που έχουν υποστεί παρατεταμένη έκθεση σε υψηλές δόσεις του tacrolimus, καθώς, επίσης, και τα παιδιά αποδέκτες. Σε μία αναδρομική μελέτη με πάνω από 100.000 παραλήπτες νεφρικού μοσχεύματος, για παράδειγμα, η αναλογία εμφάνισης PTLD, σε σύγκριση με τους μη μεταμοσχευμένους, ήταν 21,5, 4,9, 29,0, 21,6, και 7,8 όταν αντίστοιχα τους χορηγήθηκε θεραπεία επαγωγής με OKT3, ATG, ATGAM®, Thymoglobulin® και ανταγωνιστές των υποδοχέων ιντερλευκίνης-2.

Το Alemtuzumab (Campath 1H), ένα αντι-CD-Cluster of differentiation52 αντίσωμα που έχει εγκριθεί για τη θεραπεία του χρόνιου λεμφοκυτταρικού λεμφώματος και εξαντλεί τόσο τα Τ όσο και τα Β κύτταρα έχει χρησιμοποιηθεί στις μεταμοσχεύσεις. Αν και ο αριθμός των ασθενών είναι σχετικά μικρός και η διάρκεια της παρακολούθησης είναι σχετικά μικρή, μια μελέτη έδειξε ότι δε συσχετίστηκε με τόσο υψηλό ποσοστό PTLD όσο άλλα φάρμακα.

Δύο νεότεροι παράγοντες, το belatacept (ένα αντι-CTLA4 ή Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4 αντίσωμα ή κυτταροτοξική πρωτεΐνη 4 που σχετίζεται με τα Τ-λεμφοκύτταρα) και το efalizumab ή εφαλιζουμάμπη είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα στην ανθρώπινη υπομονάδα CD11a του αντιγόνου 1 που σχετίζεται με τη λειτουργία των λεμφοκυττάρων, αυξάνουν την πιθανότητα PTLD παρά το γεγονός ότι είναι σχετικά αναποτελεσματικά στην πρόληψη απόρριψης ενός μοσχεύματος.

Όσον αφορά το OKT3 ή (Muromonab-CD3) που χρησιμοποιείται για την επαγωγή σε ασθενείς που πρόκειται να μεταμοσχευθούν, τόσο η δόση και η διάρκεια της θεραπείας είναι σημαντικές. Σε μία μελέτη με λήπτες καρδιακών μοσχευμάτων, για παράδειγμα, η συχνότητα εμφάνισης λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών ήταν 11 τοις εκατό σε εκείνους που έλαβαν OKT3 για την επαγωγή και 36 τοις εκατό (5 από 14) σε ασθενείς που έλαβαν περισσότερο από 75 mg OKT3. Για τους λόγους αυτούς, το OKT3 επί του παρόντος δε χρησιμοποιείται πολύ συχνά για τη θεραπεία επαγωγής. Η σημασία της ανοσοκαταστολής φαίνεται και σε μια μελέτη με περισσότερους από 50.000 ασθενείς με μεταμοσχεύσεις νεφρού και καρδιάς από κέντρα στην Ευρώπη και τη Βόρεια Αμερική. 

Οι παρατηρήσεις είναι σημαντικές: Η συχνότητα εμφάνισης των PTLD ήταν υψηλότερες κατά το πρώτο έτος, τη στιγμή της πιο έντονης ανοσοκαταστολής και μειώθηκαν κατά περίπου 80 τοις εκατό, στη συνέχεια.

Ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος με υψηλότερο βαθμό ανοσοκαταστολής: κατά το πρώτο έτος και σε λήπτες μοσχεύματος καρδιάς. Παρόμοιες παρατηρήσεις έγιναν και σε άλλες μελέτες. Η συχνότητα εμφάνισης PTLD ήταν πολύ μεγαλύτερη σε λήπτες μοσχεύματος καρδιάς, στους οποίους ο μεγαλύτερος βαθμός ανοσοκαταστολής είναι απαραίτητος λόγω του μεγαλύτερου κινδύνου για απόρριψη του μοσχεύματος. 

Μεταξύ των ασθενών που ανέπτυξαν PTLD, σε νεφρική μεταμόσχευση ήταν πολύ πιο πιθανό να αναπτύξουν νεφρικό λέμφωμα (14,2 έναντι 0,7 τοις εκατό σε λήπτες μοσχευμάτων καρδιάς), ενώ στη μεταμόσχευση καρδιάς ήταν πιο πιθανό να αναπτύξουν λέμφωμα στην καρδιά ή τους πνεύμονες κυρίως (17,9 έναντι 6,8 τοις εκατό σε ασθενείς με νεφρική μεταμόσχευση). 

Σε άλλη μελέτη με εννέα λήπτες πνεύμονος με PTLD, σε οκτώ από αυτούς απομονώθηκε ενδοθωρακική νόσος. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι η τοπική ανοσολογική αντίδραση κατά του μοσχεύματος μπορεί να είναι ένας από τους παράγοντες που οδηγεί σε κακοήθη εξαλλαγή.

Πρόσθετες πληροφορίες για τον κίνδυνο PTLD και την ανοσοκαταστολή, δόθηκε από μια μελέτη με πάνω από 41.000 αποδέκτες  νεκρού δότη νεφρικού μοσχεύματος. Η θεραπεία εφόδου, με πολυκλωνικά, όπου συμπεριλήφθηκαν και μονοκλωνικά αντισώματα, συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο  για PTLD (Σχετικός κίνδυνος 1.78). Όσον αφορά, το tacrolimus έναντι της κυκλοσπορίνης στη θεραπεία συντήρησης, αλλά, χωρίς, θεραπεία επαγωγής, ο κίνδυνος PTLD ήταν σημαντικά υψηλότερος σε αυτούς που χορηγείτο tacrolimus (Σχετικός κίνδυνος 2.03). Αν δίνεται θεραπεία επαγωγής, υπάρχει ένας όχι και τόσο σημαντικά αυξημένος τάση κίνδυνος με το tacrolimus.

Συγκριτικά, η χρήση της mycophenolate mofetil δεν μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο. Αυτό φάνηκε σε μια μελέτη, χρησιμοποιώντας μια αντίστοιχη πολυπαραγοντική ανάλυση με τον οποία ο κίνδυνος για PTLD ήταν παρόμοιος σε λήπτες μοσχεύματος νεφρού που έλαβαν θεραπεία με τριπλή ανοσοκατασταλτική θεραπεία με ή χωρίς μυκοφαινολάτη.

  • EBV ορού

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος PTLD μεταξύ EBV-αρνητικών ασθενών που είναι αποδέκτες θετικών EBV δοτών οργάνων. Για παράδειγμα, οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη της PTLD αξιολογήθηκαν σε μια μελέτη με 381 μοσχεύματα  ενηλίκων, όχι νεφρικών, στη Mayo Clinic. Λόγω του ότι δεν χρησιμοποίησαν OKT3 και λόγω της CMV ασυμβατότητας του ορού (δηλαδή, αρνητικός αποδέκτης και θετικός δότης), το ποσοστό επίπτωσης της PTLD για EBV-οροαρνητικούς παραλήπτες ήταν 24 φορές μεγαλύτερο από αυτό των EBV-οροθετικών αποδεκτών. Αυτοί οι ασθενείς, δεν είχαν ανοσία στον EBV και αποκτήθηκε μετά την μεταμόσχευση, συνήθως, από το δότη (περίπου το 85 τοις εκατό των δοτών ήταν EBV θετικοί). Παρόμοιες παρατηρήσεις έγιναν και σε άλλες μελέτες. Ως παράδειγμα, κατά την πολυπαραγοντική ανάλυση μιας αναδρομικής μελέτης σε 276 παιδιατρικούς λήπτες μοσχεύματος νεφρού, ως παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη PTLD είναι η EBV θετικότητα του δότη, η EBV αρνητικότητα του λήπτη  (σχετική επικινδυνότητα, 7,7, 95% CI 1.6-35.9) και η ηλικία μικρότερη των πέντε ετών (σχετική επικινδυνότητα 3,2, 95% CI 1.1-9.6). 

  • Άλλοι παράγοντες κινδύνου

Κάποιοι επιπλέον παράγοντες κινδύνου για PTLD είναι το ιστορικό προμεταμοσχευτικής  κακοήθειας και οι λιγότερες HLA συμβατότητες. Σε μια αναδρομική μελέτη με πάνω από 25.000 ασθενείς, για παράδειγμα, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σε ιστορικό προμεταμοσχευτικής κακοήθειας (αναλογία κινδύνου (HR) 3,54) και σε λιγότερες HLA συμβατότητες (HR 1.32), σε νεώτερη ηλικία (HR 1.91). Ωστόσο, οι ειδικές τοπικές HLA αναντιστοιχίες μπορούν να θέσουν σε μεγαλύτερο κίνδυνο. Σε μία μελέτη με 1013 λήπτες μοσχεύματος νεφρού, μία αναντιστοιχία σε HLA-B σχετίστηκε με αναλογία κινδύνου  1,4 και δύο HLA-B αναντιστοιχίες με αναλογία κινδύνου 5.1 για PTLD. Αναντιστοιχίες στο HLA-A και HLA-DR δε συσχετίστηκαν με αυξημένο δείκτη επικινδυνότητας.

Όπως, αναφέρθηκε προηγουμένως, οι PTLD μπορεί να είναι πιο συχνές σε παιδιά. Αυτό οφείλεται, ίσως, στο ότι ένα υψηλότερο ποσοστό είναι EBV-οροαρνητικοί πριν από τη μεταμόσχευση.

-Ο κίνδυνος PTLD, επίσης, ποικίλλει ανάλογα με το χρόνο που περνάει μετά τη μεταμόσχευση. Αυτό φάνηκε σε μια αναδρομική μελέτη με σχεδόν 90.000 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε νεφρική μεταμόσχευση και παρακολουθήθηκαν για μια περίοδο 10 ετών. Από αυτούς 357 περιπτώσεις λεμφώματος παρουσιάστηκαν στους μεταμοσχευμένους. Η  πρώτη μετά τη μεταμόσχευση χρονιά συνδέθηκε με  υψηλότερο κίνδυνο για λέμφωμα. Ο αυξημένος κίνδυνος παρατηρήθηκε στους ασθενείς κάτω των 25 ετών και στους Καυκάσιους.

Ο συνδυασμός των παραγόντων αυτών κινδύνου αυξάνει σημαντικά το συνολικό κίνδυνο για PTLD. Στη μελέτη της Mayo Clinic, για παράδειγμα, η θεραπεία με OKT3 για την απόρριψη και την CMV ασυμβατότητα (δηλαδή, ένας αρνητικός αποδέκτης και ένας θετικός δότης) αύξησε τον κίνδυνο τέσσερις έως έξι φορές  σε EBV-οροαρνητικούς αποδέκτες. Η παρουσία και των τριών αυτών παραγόντων κινδύνου αύξησε το ποσοστό επίπτωσης των θανατηφόρων και/ή των PTLD του κεντρικού νευρικού συστήματος με συντελεστή 654, σε σύγκριση με ασθενείς που απουσίαζαν και οι τρεις παράγοντες.

Διάγνωση μεταμεταμοσχευτικών λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών

Μια ακριβής διάγνωση του PTLD είναι επιτακτική, δεδομένου ότι η διαταραχή μπορεί να παρουσιαστεί σε ελαφρά μορφή ή/και εξωλεμφαδενικά. Τα ακτινολογικά στοιχεία της μάζας ή η παρουσία υψηλών δεικτών στον ορό (όπως τα αυξημένα επίπεδα LDH) είναι ενδεικτικά PTLD, με θετική τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) σάρωσης (που, πιθανώς, δείχνει μεταβολικά ενεργά περιοχές) που ευνοεί τη διάγνωση. 

Σε μια μελέτη, για παράδειγμα, τέσσερις ασθενείς με ιστολογικά αποδεδειγμένο-PTLD ελέγχθηκαν. Ο έλεγχος έγινε με φυσική εξέταση και ολόσωμη CT σάρωση. Το PET/CT χρησιμοποιήθηκε σε έναν ασθενή αρχικά και σε όλους τους ασθενείς για την παρακολούθηση. Σε PET/CT θετικά ευρήματα έγινε βιοψία (καλύτερα να μη γίνεται). Πληροφορίες που λήφθηκαν από την PET/CT οδήγησαν σε αλλαγή της ιατρικής διαχείρισης σε τρεις από τους τέσσερις ασθενείς. Σε έναν ασθενή παρέμεινε υπολειπόμενη νόσος μετά από χειρουργική επέμβαση  και απέτυχαν να ανιχνεύσουν μια υποτροπή του όγκου σε ένα άλλο ασθενή. Ωστόσο, σε έναν ασθενή διαπιστώθηκε ψευδώς θετικό PET/CT στους πνεύμονες (καλύτερα να μη γίνεται).

Όπως οριοθετείται παραπάνω, οι διάφορες μορφές PTLD διαγιγνώσκονται ιστολογικά και διακρίνονται από μια σειρά από χαρακτηριστικά. Αυτά περιλαμβάνουν μονοκλωνικότητα  αν στοιχεία κακοήθειας είναι παρόντα (όπως η παρουσία ή απουσία κλωνικών κυτταρογενετικών ανωμαλιών, αναδιατάξεις του γονιδίου ανοσοσφαιρίνης και διαταραχή της αρχιτεκτονικής υποκείμενων ιστών), την προέλευση των δοτών έναντι των  αποδεκτών και (αύξηση) αν ο EBV μπορεί να ανιχνευθεί εντός του όγκου.

Τα συμπεράσματα μιας διεθνούς διάσκεψης που συγκλήθηκε για να συνοψίσει τις υπάρχουσες γνώσεις σχετικά με την EBV επαγόμενη PTLD αναφέρθηκαν. Έχει αναγνωριστεί ότι η αναγνώριση PTLD  από την ιστολογική είναι περιορισμένης αξίας, γιατί προκύπτουν λόγω μιας σειρά από δυσκολίες.

Γίνεται προσπάθεια αναγνώρισης  πολυκλωνικών ή μονοκλωνικών αντισωμάτων, αναδιατάξεων του DNA, μεταλλάξεων και διερεύνηση για τυχόν θετικότητα του EBV εντός του όγκου ή της αναγνώρισης προέλευσης του όγκου από το δότη ή τον λήπτη.

Για να εξασφαλιστεί η ακριβής διάγνωση, μια βιοψία ιστού γίνεται, η οποία θα επιτρέψει ιστός να αφαιρεθεί για να  χαρακτηριστεί πλήρως η βλάβη. (Καλύτερα να γίνεται υγρή βιοψία). 

Ειδικά, οι μορφές EBV-θετικές PTLD πρέπει να έχουν τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: Διακοπή της βασικής αρχιτεκτονικής ιστού από μια λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή, με μονο-ή ολιγοκλωνικούς  πληθυσμούς, όπως καθορίζεται από τα κύτταρα ή τους μολυσματικούς δείκτες μόλυνσης από τον EBV σε πολλά κύτταρα.

Εάν οποιαδήποτε δύο από τα τρία αυτά στοιχεία είναι παρόντα σε συνδυασμό με τον λεμφικό όγκο, η διάγνωση των νεοπλασματικών PTLD πιστοποιείται.

Λέμφωμα Κεντρικού Νευρικού συστήματος

Η διάγνωση λεμφώματος του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) PTLD είναι δύσκολη. Η διάγνωση είναι πιθανή σε μεταμοσχευμένους με μεταβολές της διανοητικής κατάστασης ή σε νέα νευρολογικά ευρήματα. 

Διαγνωστικές εξετάσεις περιλαμβάνουν αξονική τομογραφία εγκεφάλου ή καλύτερα μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου, εξέταση εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ), ανάλυση για EBV με PCR και  με κυτταρομετρία ροής, και περιφερική τιτλοποίηση του κυκλοφορούντος EBV φορτίου στο πλάσμα ή στα λευκά αιμοσφαίρια.

Η θετική ανάλυση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού για EBV, με PCR και αυξημένο φορτίο EBV στο περιφερικό αίμα θέτουν τη διάγνωση. Ωστόσο, η διάγνωση θα πρέπει να επιβεβαιώνεται από την παρουσία κακοήθων λεμφοκυττάρων στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ή από άμεση βιοψία της βλάβης. Η χρήση στεροειδών, η οποία μπορεί να είναι αναπόφευκτη, μπορεί να συγχύσει τα αποτελέσματα των εξετάσεων, καθώς οι παράγοντες αυτοί είναι λεμφοκυτταροτοξικοί και είναι γνωστό ότι μεταβάλλουν την ορθή ακτινολογική και ιστοπαθολογική αξιολόγηση (καλύτερα να μη χρησιμοποιούνται).

Καρδιακό λέμφωμα

Η επιβεβαίωση της παρουσίας καρδιακού λεμφώματος σε λήπτες μεταμόσχευσης καρδιάς είναι εξίσου δύσκολη. Η διάγνωση γίνεται συχνά μεταθανάτια. Επίσης, γίνεται μετά από βιοψία του μυοκαρδίου με την οποία το γονιδίωμα EBV ανιχνεύεται στις λεμφοειδείς διηθήσεις. Αυτές οι διηθήσεις αποτελούνταν από ένα μείγμα μικρών λεμφοκυττάρων, τα κύτταρα του πλάσματος, ανοσοβλάστες και άτυπους ανοσοβλάστες (καλύτερα να μη γίνεται). 

Μέτρηση του ιικού φορτίου Epstein-Barr

Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι η PTLD μπορεί να ανιχνευθεί νωρίς με συχνή παρακολούθηση του EBV ιικού φορτίου στο ολικό αίμα, πλάσμα ή τα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος των ασθενών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο να αναπτύξουν αυτήν την επιπλοκή. Ανάλογα με την επιλεγμένη θεραπεία και το κλινικό περιβάλλον, οι ποσοτικοί προσδιορισμοί μπορούν ή δεν μπορούν να συνεισφέρουν στην  παρακολούθηση των επιπτώσεων της θεραπείας. Ενώ, το EBV PCR χρησιμοποιείται στη διαχείριση των PTLD, ο βέλτιστος πρωταρχικός έλεγχος, η ποσότητα των ενδοκυτταρικών έναντι των ανιχνευόμενων στο πλάσμα EBV, καθώς και το προφίλ του πληθυσμού που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση οργάνου παραμένουν ασαφείς.

Μονοκλωνική γαμμαπάθεια

Έλεγχος για την παρουσία  μονοκλωνικής πρωτεΐνης στον ορό ή τα ούρα μπορεί να χρησιμεύσει για την παρουσία ή την μελλοντική ανάπτυξη, PTLD. Σε μία μελέτη με 201 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση ήπατος, μονοκλωνική πρωτεΐνη παρατηρήθηκε σε πέντε από  επτά ασθενείς (71 τοις εκατό) που ανέπτυξαν PTLD και σε 52 από 194 ασθενείς (27 τοις εκατό), οι οποίοι δεν είχαν αυτή η επιπλοκή.

Σε μια μελέτη με 911 ασθενείς  που υποβλήθηκαν σε  μεταμόσχευση ήπατος, μια μονοκλωνική πρωτεΐνη ήταν παρούσα σε 18 από  21 ασθενείς που είχαν εκδηλώσει PTLD. Ύφεση, σημειώθηκε σε 13 ασθενείς με εξαφάνιση της γαμμαπάθειας σε 10. Για τη διάγνωση της ύφεσης των PTLD, η θετική και αρνητική προγνωστική αξία της εξαφάνισης της γαμμαπάθειας  ήταν 91 και 100 τοις εκατό, αντίστοιχα.

Πρόληψη μεταμεταμοσχευτικών λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών

Δεδομένου ότι η ανάπτυξη PTLD σχετίζεται με το βαθμό ανοσοκαταστολής και τη μόλυνση από τον Epstein-Barr ιό (EBV) και τον κυτταρομεγαλοϊό (CMV), η πρόληψη στηρίζεται σε μεγάλο βαθμό στον περιορισμό της έκθεσης των ασθενών σε επιθετικά ανοσοκατασταλτικά σχήματα, σε ταχεία απόσυρσή τους και εφαρμογή όλων των παραγόντων που απαιτούνται για την αποδοχή του μοσχεύματος και αντιική προφύλαξη. Η εφαρμογή των μέτρων αυτών μπορεί να ελαττώσει τη συχνότητα εμφάνισης PTLD.

Ως παράδειγμα, αναφέρεται μια σχετικά υψηλή συχνότητα PTLD που βρέθηκε με την χορήγηση του tacrolimus (FK506). Ως εκ τούτου, η διακοπή αυτού του παράγοντα μπορεί να περιορίσει την ανάπτυξη αυτής της διαταραχής. Σε μία ανασκόπηση με 82 παιδιά που έλαβαν μοσχεύματα νεφρικά και χορήγηση σχημάτων με βάση το tacrolimus, η συχνότητα εμφάνισης της PTLD ήταν 17 τοις εκατό (5 από 29 ασθενείς) στους ασθενείς που μεταμοσχεύθηκαν μεταξύ 1989 και 1992. Ο επιπολασμός μειώθηκε στο 4 τοις εκατό (2 από 53 υποθέσεις), για όσους μεταμοσχεύθηκαν από τις αρχές του 1993 έως το 1996 και αυτό αποδίδεται  εν μέρει σε μια πολιτική μείωσης των δόσεων του tacrolimus (και κορτικοστεροειδών), διατηρώντας έτσι χαμηλότερα ποσά συγκέντρωσής του στο αίμα (στόχος να είναι κατώτερα από 5 έως 9 ng/mL).

Η υψηλή συχνότητα εμφάνισης PTLD στους EBV-οροαρνητικούς αποδέκτες των EBV-οροθετικών δοτών οργάνων οφείλεται στη μειωμένη δυνατότητα του αποδέκτη να καταστείλει την πρωτογενή λοίμωξη EBV όταν, όμως, εντοπιστεί έγκαιρα η θεραπεία της πρόωρης λοίμωξης μπορεί να ελαχιστοποιήσει τη μετέπειτα εξέλιξη της PTLD. Η αποτελεσματικότητα τόσο της προφυλακτικής χρήση αντιιικών παραγόντων όσο και της έγκαιρης ανίχνευσης της πρωτογενούς λοίμωξης από EBV με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR), ακολουθούμενη από αντιιική θεραπεία και η μείωση της ανοσοκατασταλτικής αγωγής αξιολογήθηκε σε 40 παιδιά που έλαβαν ηπατικό μόσχευμα. Σε ασθενείς που διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο να αναπτύξουν PTLD (π.χ., όταν οι δότες είναι EBV-θετικοί και οι αποδέκτες EBV-αρνητικοί) χορηγήθηκε για διάστημα σε τουλάχιστον 100 ημερών ενδοφλέβια γκανσικλοβίρη (6 έως 10 mg/kg ανά ημέρα), ενώ σε αυτούς με χαμηλό κίνδυνο (π.χ., όταν οι δότες ήταν EBV-αρνητικοί και οι αποδέκτες  EBV-θετικοί ή αρνητικοί) χορηγήθηκε ενδοφλέβια γκανσικλοβίρη μόνο κατά τη διάρκεια της νοσηλείας, ακολουθούμενη με χορήγηση από το στόμα ακυκλοβίρης (40 mg/kg ανά ημέρα). Τα επίπεδα στόχος του tacrolimus μειώθηκαν σε 2 έως 5 ng/mL σε ασθενείς στους οποίους αυξημένος ιογενής αριθμός αντιγράφων ανιχνεύθηκε με την PCR που πραγματοποιείται μια φορά το μήνα.

Η PTLD, η οποία πιστοποιείται με ιστολογική απόδειξη  του πολλαπλασιασμού των κυττάρων Β, αντιμετωπίσθηκε με την επανέναρξη της ενδοφλέβιας γκανσυκλοβίρης και την διακοπή του tacrolimus. Με μέση παρακολούθηση περίπου 260 ημέρες, τα ακόλουθα αποτελέσματα αναφέρθηκαν: Στα 18 υψηλού κινδύνου παιδιά, δεν υπήρξαν κρούσματα PTLD και υπήρξε μία περίπτωση μόλυνσης από τον EBV (η οποία θεραπεύθηκε). Στα 22 χαμηλού κινδύνου παιδιά, δύο περιπτώσεις PTLD αναφέρθηκαν και οι δύο θεραπεύθηκαν μετά τη διακοπή του tacrolimus. Υπήρξε μία περίπτωση μόλυνσης από EBV, η οποία  επίσης θεραπεύθηκε.

Το 5 τοις εκατό ποσοστό του PTLD με αυτό το νέο σχήμα είναι καλύτερο του 10 τοις εκατό που έχει αναφερθεί στο παρελθόν από το ίδιο κέντρο. Αυτή η χαμηλότερη συχνότητα σε συνδυασμό με τη διαπίστωση ότι κανένας ασθενής υψηλού κινδύνου δεν ανέπτυξε PTLD δείχνει ότι η επιθετική  θεραπεία και η συχνή παρακολούθηση για την έγκαιρη διάγνωση της λοίμωξης EBV, την οποία (όταν ανιχνεύεται) την διαχειρίζονται με ενδοφλέβια γανσυκλοβίρη και μείωση της ανοσοκαταστολής, μπορεί να μειώσει τη συχνότητα εμφάνισης των PTLD.

Μια πολυκεντρική αναδρομική μελέτη ασθενών με νεφρική μεταμόσχευση  ανακάλυψε ότι η προφυλακτική αντιική θεραπεία μείωσε τον κίνδυνο για PTLD. Σε αυτή την έκθεση των 100 κρουσμάτων με  βιοψία επιβεβαιωμένα από 375 δείγματα, ο κίνδυνος PTLD κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους μετά τη μεταμόσχευση μειώθηκε κατά 38 τοις εκατό για κάθε 30 ημέρες θεραπείας με γκανσικλοβίρη. Η προσθήκη ανοσοσφαιρίνης στην γκανσικλοβίρη δε φάνηκε να παρέχει πρόσθετο όφελος σε σχέση με τη μονοθεραπεία με γκανσυκλοβίρη  μεταξύ των ασθενών με αυξημένο κίνδυνο για PTLD.

Σε μια μεγάλη αναδρομική μελέτη  η χρήση  προφυλακτικής αγωγής με αντι-CMV ανοσοσφαιρίνη κατά τους πρώτους τέσσερις μήνες μετά τη μεταμόσχευση νεφρού μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης PTLD στα πρώτα μεταμεταμοσχευτικά χρόνια, αλλά όχι για τα επόμενα πέντε έτη. Αυτό μπορεί να οφείλεται στην προσωρινή προστασία από τον EBV από τα παρασκευάσματα των ανοσοσφαιρινών.

Θεραπεία μεταμεταμοσχευτικών λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών

Η διαχείριση των PTLD παρουσίασε σημαντικές διακυμάνσεις ανάλογα με το είδος της λεμφοϋπερπλαστικής  νόσου, καθώς και το κέντρο στο οποίο έγινε η μελέτη.

Δύο παραδείγματα επεξηγούν τις διαφορές αυτές:

Σε μια έκθεση στον Καναδά τη χρονική περίοδο 1988 έως 199, οι ακόλουθες τακτικές ακολουθήθηκαν: Μείωση ανοσοκαταστολής – 71 τοις εκατό, αντιική αγωγή – 52 τοις εκατό, χημειοθεραπεία – 28 τοις εκατό, ανοσοσφαιρίνη – 22 τοις εκατό, χειρουργική εκτομή – 20 τοις εκατό, ακτινοθεραπεία – 14 τοις εκατό, ιντερφερόνη-άλφα – 12 τοις εκατό.

Σε μια μεταγενέστερη έκθεση  ισπανική αναφέρονται 108 ασθενείς μεταξύ του 1996 και του 2004 στους οποίους χρησιμοποιήθηκε rituximab, αρκετά συχνά, ενώ αντιικά φάρμακα λιγότερο συχνά: Μείωση ανοσοκαταστολής – 91 τοις εκατό, χημειοθεραπεία – 59 τοις εκατό, Rituximab – 33 τοις εκατό, αντιιική αγωγή – 13 τοις εκατό.

Πολυκλωνική λεμφοϋπερπλαστική νόσος

Οι δύο πολυκλωνικές νόσοι που προκαλούνται από  EBV, η καλοήθης πολυκλωνική λεμφοϋπερπλαστική και η πολυκλωνική Β κυττάρων με στοιχεία πρόωρης κακοήθους εξαλλαγής, κατά κανόνα αντιμετωπίζονται με μείωση των ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων και αντιική θεραπεία.

Μείωση της ανοσοκαταστολής – Η πλειοψηφία των πολυκλωνικών λεμφοϋπερπλαστικών αλλοιώσεων της νόσου, μπορούν να ιαθούν πλήρως ή να βελτιωθούν σημαντικά με τη μείωση της ανοσοκαταστολής. Ο EBV σχετίζεται και με πλασματοκυττώματα τα οποία, επίσης, μπορούν να εξαφανιστούν μετά τη μείωση της ανοσοκαταστολής.

Μία έκθεση, για παράδειγμα, αξιολόγησε 42 ασθενείς με μεταμόσχευση (που περιελάμβανε νεφρά, καρδιά, πνεύμονες, ήπαρ) και είχαν αναπτύξει PTLD. Όλοι αντιμετωπίστηκαν με μείωση ανοσοκαταστολής και οι 12 υποβλήθηκαν σε χειρουργική αφαίρεση της εμφανούς νόσου. Συνολικά, 31 (74 τοις εκατό) είχαν πλήρη ανάκαμψη. Μεταξύ αυτών που έλαβαν θεραπεία με μειωμένη ανοσοκαταστολή και μόνο, το 63 τοις εκατό είχε πλήρη ή μερική ανταπόκριση, με διάμεσο χρόνο για την τεκμηρίωση της απόκρισης 3,6 εβδομάδες.

Η απάντηση είναι καλύτερη μεταξύ των ασθενών με πρώιμη εκδήλωση της νόσου στο οποίο το υψηλό επίπεδο της ανοσοκαταστολής είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου. Σε σύγκριση, οι ασθενείς με όψιμη εμφάνιση ή εκτεταμένη νόσο (αυξημένα επίπεδα στον ορό γαλακτικής αφυδρογονάσης ή LDH, δυσλειτουργία οργάνων, και πολυοργανική συμμετοχή) είναι πολύ λιγότερο πιθανό να ωφεληθούν. Στην παραπάνω σειρά, το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 89 τοις εκατό σε ασθενείς με κανένα από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου, σε σύγκριση με 0% σε επτά ασθενείς με δύο ή τρεις παράγοντες κινδύνου. Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη μειωμένη ανοσοκαταστολή υποβάλλονται σε χημειοθεραπείες (καλύτερα να μη γίνονται).

Το βέλτιστο σχήμα μείωση ανοσοκαταστολής για την εξασφάλιση υποχώρηση της ασθένειας είναι άγνωστο. 

Διαφορετικά σχήματα έχουν δοκιμαστεί με βάση τη σοβαρότητα της PTLD: Μεταξύ των σοβαρά ασθενών με εκτεταμένη νόσο, ένα δυναμικό σχήμα είναι η μείωση της πρεδνιζόνης σε δόση συντήρησης 7,5 έως 10 mg/ημέρα και η διακοπή όλων των άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων. Εάν δεν υπάρξει ανταπόκριση (όπως ορίζεται από τη μείωση του όγκου σε 10 έως 20 ημέρες), συμπληρωματικές θεραπευτικές επιλογές μπορεί να γίνουν. Μεταξύ αυτών των λιγότερο σοβαρά αρρώστων, με περιορισμένη μόνο ασθένεια, ένα σχήμα είναι η μείωση τουλάχιστον κατά 50 τοις εκατό της κυκλοσπορίνης (ή tacrolimus) και της πρεδνιζόνης, καθώς και η διακοπή της αζαθειοπρίνης ή μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Μετά από δύο εβδομάδες, μία άλλη 50 τοις εκατό μείωση της ανοσοκαταστολής μπορεί να γίνει.

Η μείωση των ανοσοκατασταλτική θεραπεία αυξάνει τον κίνδυνο της απόρριψης αλλομοσχεύματος, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο, σε μοσχεύματα καρδιάς, πνευμόνων και ήπατος. Ωστόσο, μια προσεκτική μείωση της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας με βάση τα κλινικά χαρακτηριστικά του ατόμου και το είδος των αλλομοσχευμάτων μπορεί να οδηγήσει σε υψηλό ποσοστό απάντησης και χαμηλό ποσοστό απόρριψης και απώλειας αλλομοσχευμάτων. Σε 42 λήπτες αλλομοσχεύματος οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μειωμένη ανοσοκαταστολή, 12 τελικά ανέπτυξαν οξεία απόρριψη, αλλά μόνο ένας έχασε το μόσχευμα, λόγω της απόρριψης. Επιπλέον, σε μια διάμεση παρακολούθηση τριών ετών σχεδόν το 55 τοις εκατό των ασθενών ήταν ζωντανοί και το 50 τοις εκατό ήταν σε πλήρη ύφεση.

Αντιική θεραπεία

Σήμερα δεν υπάρχει απόδειξη για την αποτελεσματικότητα της αντιικής θεραπείας για τη θεραπεία της PTLD. Επιπλέον, δεν υπάρχει συναίνεση ως προς το αν η acyclovir ή η γκανσικλοβίρη ή ganciclovir είναι προτιμότερη. Η ασυκλοβίρη αναστέλλει την ιική DNA πολυμεράση και σε κλινικές μελέτες, έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει την απόπτωση EBV.

Οι πολυκλωνικές νόσοι, ειδικότερα, έχουν δείξει απαντήσεις στη ganciclovir. Η υπερπλασία των πλασματοκυττάρων και η μονοπυρήνωση μπορεί, επίσης, να ανταποκρίνονται στην αντιική θεραπεία. Ωστόσο, η λανθάνουσα ή οι μετασχηματιζόμενες μορφές EBV δεν είναι ευπαθείς σε αντιικά φάρμακα in vitro, ενώ δεν υπάρχουν in vivo στοιχεία για να υποστηρίξουν τη θεραπευτική ακυκλοβίρη για EBV-συνδεδεμένη PTLD.

Σε έναν ασθενή ο οποίος ανέπτυξε PTLD μετά από μια συνδυασμένη μεταμόσχευση καρδιάς και μεταμόσχευση νεφρού, ένα τεσσάρων εβδομάδων σχήμα με φοσκαρνέτη οδήγησε σε υποτροπή, χωρίς, πλήρη ύφεση, χωρίς μείωση της ανοσοκαταστολής, σε 10 μήνες. Ωστόσο, δεδομένης της χαμηλότερης τοξικότητας, τα περισσότερα κέντρα συνεχίζουν να περιλαμβάνουν είτε ακυκλοβίρη ή γκανσικλοβίρη με μειωμένη ανοσοκαταστολή και άλλες θεραπείες για τη θεραπεία της PTLD.

Έτσι, παρόλο που η ανοσολογική και αντιική θεραπεία, έχουν μέτρια αποτελεσματικότητα για τη θεραπεία των EBV-λοιμώξεων στη λυτική φάση, είναι πιο χρήσιμες για την  λανθάνουσα φάση της νόσου και για την PTLD. 

Μονοκλωνικό κακόηθες λέμφωμα

Το πρώτο βήμα στη διαχείριση των ασθενών αυτών είναι η μείωση της ανοσοκαταστολής, όπως, περιγράφεται στην προηγούμενη ενότητα. Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται υποβάλλονται σε θεραπεία με χημειοθεραπεία, η ανοσοθεραπεία, και περιστασιακά χειρουργική εκτομή.

Anti-B αντισώματα-κυττάρων

Η θεραπεία με μια σειρά από αντι-Β-κυττάρων αντισώματα έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με PTLD. Για παράδειγμα, η αποτελεσματικότητα των αντι-CD21 και αντι-CD24 μονοκλωνικών αντισωμάτων αξιολογήθηκε σε μια μελέτη με 58 ασθενείς  με σοβαρή PTLD (31 με μεταμόσχευση οργάνου και 28 με μεταμόσχευση μυελού των οστών). Μια πλήρη υποχώρηση παρατηρήθηκε σε 36 από τα 59 επεισόδια PTLD (61 τοις εκατό), ενώ το ποσοστό υποτροπής ήταν μόνο 8 τοις εκατό.

Το αντι-CD20 μονοκλωνικό αντίσωμα ριτουξιμάμπη επέφερε πλήρεις υφέσεις σε ορισμένους ασθενείς με PTLD μετά από μεταμόσχευση οργάνων ή αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων. 

Η  έγκαιρη θεραπεία με rituximab, σε συνδυασμό με τη μείωση της ανοσοκαταστολής, φαίνεται να είναι το πρότυπο θεραπείας για CD20 + PTLD. 

Παραδείγματα για την αποτελεσματικότητα μιας τέτοιας θεραπείας περιλαμβάνουν: 

-Μονοθεραπεία με rituximab (375 mg/m 2 ανά εβδομάδα για τέσσερις εβδομάδες) σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται σε μείωση της ανοσοκαταστολής. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 44 τοις εκατό, ενώ η συνολική επιβίωση ήταν 86 και 67 τοις εκατό στις 80 ημέρες και σε ένα έτος, αντίστοιχα. Ο μόνος προγνωστικός παράγοντας της απόκρισης κατά την ημέρα 80 ήταν τα φυσιολογικά επίπεδα της γαλακτικής αφυδρογονάσης ορού. 

-Σε μία μελέτη αναδρομική, 19 ασθενείς με PTLD έλαβαν θεραπεία με rituximab, μετά τη μείωση της ανοσοκαταστολής, ενώ τρεις έλαβαν rituximab μετά από την αποτυχία με χημειοθεραπεία. Μια πλήρης ή μερική ύφεση παρατηρήθηκε σε 13 και σε 2 ασθενείς, αντίστοιχα, με αποτέλεσμα το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης να είναι 68 τοις εκατό. Ο έλεγχος έγινε με έλεγχο  θετικότητας του EBV. 

-Οι ασθενείς με PTLD μετά από μεταμόσχευση αν λαμβάνουν θεραπεία με rituximab (375 mg/m 2 εβδομάδα) μείωση ή διακοπή της ανοσοκαταστολής, και της αντιρετροϊκής θεραπείας, χωρίς  χημειοθεραπεία, μπορεί να επιτευχθεί πλήρης ύφεση.

Η παρακολούθηση του EBV ιικού φορτίου μπορεί να προβλέψει την κλινική ανταπόκριση του όγκου.

Η χημειοθεραπεία και η ακτινοβολία

Ασθενείς με μονοκλωνικές κακοήθειες μπορεί να αντιμετωπιστούν με χημειοθεραπεία, όπως η κυκλοφωσφαμίδη συν πρεδνιζόνη, CHOP (κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουμπικίνη, βινκριστίνη, πρεδνιζόνη), η προσαρμοσμένο ACVBP (δοξορουμπικίνη, κυκλοφωσφαμίδη, βινδεσίνη, μπλεομυκίνη, πρεδνιζόνη) και άλλες νέες θεραπείες. Μία έκθεση, για παράδειγμα, περιγράφεται παρατεταμένη πλήρη ύφεση σε έξι από οκτώ ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ένα ένα εντατικό σχήμα ProMACE-CytaBOM (cyclophosphamide, doxorubicin, etoposide cytozar, bleomycin, vincristine, methotrexate and prednisone). Σε όλους η ανοσοκατασταλτική θεραπεία διακόπηκε και δεν έγινε επανεκκίνηση μέχρι το τέλος του τελευταίου κύκλου της χημειοθεραπείας. 

Μια άλλη μελέτη αναφέρει ότι το CHOP είχε ως αποτέλεσμα μια συνολική απάντηση, 70 τοις εκατό σε ασθενείς με ανθεκτική ή υποτροπιάζουσα ασθένεια μετά από θεραπεία με rituximab.

Για τους ασθενείς με εντοπισμένη νόσο και εκείνους με συμμετοχή του κεντρικού νευρικού συστήματος, ακτινοθεραπεία γίνεται (καλύτερα να μη γίνεται).

Η ιντερφερόνη άλφα

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με τη θεραπεία της ιντερφερόνης άλφα, λόγω της αντιικής δράσης της. 

Μια έκθεση αναφέρει ότι ένας νεφρικός λήπτης μοσχεύματος με μονοκλωνική υπερπλαστική διαταραχή από Β κύτταρα που περιοριζόταν στους λεμφαδένες και δεν είχε αρχικά ανταποκριθεί στη μείωση της ανοσοκαταστολής, στην από του στόματος ακυκλοβίρη, και την ενδοφλέβια χορήγηση ανοσοσφαιρίνης, στη συνέχεια απάντησε στην ιντερφερόνη άλφα (5 εκατομμύρια μονάδες) τρεις φορές την εβδομάδα για τρεις μήνες. Παρέμεινε σε ύφεση 12 μηνών μετά τη θεραπεία, με καλή λειτουργία του μοσχεύματος και έγινε επανέναρξη της κυκλοσπορίνης 2 μήνες μετά. 

Μια άλλη έκθεση περιγράφει ένα 11χρονο αγόρι που υποβλήθηκε σε διπλή μεταμόσχευση πνευμόνων και αναπτύχθηκε PTLD στο μόσχευμα. Η θεραπεία με μείωση της ανοσοκαταστολής και της ακυκλοβίρης απέτυχε, αλλά μετά τη θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα ο ασθενής μπήκε σε κλινική και ιστολογική ύφεση.

Η μεγαλύτερη μελέτη περιγράφει 16 παραλήπτες μεταμόσχευσης οργάνων με συστηματική PTLD οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα (3 εκατομμύρια μονάδες ανά ημέρα). Από τους 14 ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον τρεις εβδομάδες θεραπείας, οκτώ είχαν ολική υποχώρηση της νόσου τους. Η θεραπεία συνεχίστηκε για έξι έως εννέα μήνες. Κανένας από αυτούς τους ασθενείς δεν είχαν υποτροπή με τον ίδιο νεοπλασματικές κλώνο, αλλά δύο ανέπτυξαν ένα νέο νεοπλασματικό κλώνο. Επτά ασθενείς που απέτυχαν στην θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα υποβλήθηκαν σε θεραπεία με συστηματική χημειοθεραπεία. Μόνο ένας ασθενής πέθανε από ανεξέλεγκτο PTLD.

Ένας από τους προβληματισμούς με τη θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα σε νεφρική μεταμόσχευση είναι ότι μπορεί να προωθήσει την οξεία απόρριψη. Το θέμα αυτό έχει καλύτερα αξιολογηθεί σε ηπατίτιδα C μετά από νεφρική μεταμόσχευση, με ανθεκτικότητα στα στεροειδή που μπορεί να οδηγήσει σε απόρριψη του μοσχεύματος. Ο κίνδυνος μπορεί να είναι μικρότερος σε ασθενείς με μακροχρόνια σταθερή νεφρική λειτουργία, αλλά απόρριψη μπορεί να συμβεί ακόμη και οκτώ χρόνια μετά τη μεταμόσχευση.

Διαδοχική προσέγγιση στη θεραπεία

Σε μια έκθεση οι ασθενείς αντιμετωπίστηκαν με τα ακόλουθα σχήματα διαδοχικά: Μείωση ανοσοκαταστολής, ιντερφερόνη άλφα-ProMACE CytaBOM συν GM-CSF (παράγοντες διέγερσης κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων). Μεταξύ των 16 ασθενών, η μείωση ανοσοκαταστολς οδήγησε σε μία μόνο μερική απάντηση και όχι πλήρη ύφεση. Στη συνέχεια, μια πλήρη ύφεση παρατηρήθηκε σε έναν μόνο από τους 13 ασθενείς που έλαβαν ιντερφερόνη. Μεταξύ των επτά που έλαβαν στη συνέχεια ProMACE-CytaBOM, πέντε είχαν μια πλήρη ύφεση. Το rituximab δε χρησιμοποιήθηκε.

Άλλες στρατηγικές θεραπείας

Διάφορες ανοσοθεραπευτικές στρατηγικές έχουν χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία του μονοκλωνικού PTLD. 

-Ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη – Ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IGIV, IVIG) έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία, συνήθως, σε συνδυασμό με άλλους τρόπους (π.χ., μείωση της ανοσοκαταστολής, αντιικοί παράγοντες, αντι-Β-κυττάρων αντισώματα, και ιντερφερόνη).

 Ανοσοθεραπεία με λεμφοκυτταροκίνες που ενεργοποιείται με αυτόλογα κύτταρα δολοφόνους. Η θεραπεία αξιολογήθηκε σε μία μελέτη  επτά ασθενών με PTLD (τέσσερις ασθενείς EBV-θετικοί και οι τρεις ήταν EBV-αρνητικοί). Τέσσερις από τους επτά όγκους ήταν μονοκλωνικοί. Και οι τέσσερις EBV-θετικοί ασθενείς είχαν πλήρη υποχώρηση του όγκου μετά από μία δόση ιντερλευκίνης-2. Υπήρξε κίνδυνος απόρριψης σε δύο από τους τέσσερις ασθενείς, που αντιμετωπίστηκε αποτελεσματικά με κορτικοστεροειδή.

Σε σοβαρές περιπτώσεις πολυκλωνικών PTLD και σε ορισμένες περιπτώσεις μονοκλωνικού Β λεμφώματος γίνονται εγχύσεις λευκοκυττάρων από το δότη ή EBV-ειδικών κυτταροτοξικών κυτταρικών σειρών Τ. Το σκεπτικό για την έγχυση των λευκοκυττάρων του δότη είναι ότι η λοίμωξη είναι από τον δότη, που έχει προφανώς κυτταροτοξικά Τ κύτταρα ευαίσθητα στον EBV. Σε μια έκθεση από πέντε λήπτες μοσχευμάτων μυελού των οστών με Β λέμφωμα, κλινική ύφεση επιτεύχθηκε μέσα σε 14 με 30 ημέρες μετά τις εγχύσεις και ήταν σταθερή, χωρίς, περαιτέρω θεραπεία και στις τρεις επιζώντες για 10 έως 16 μήνες.

Η εξωσωματική φωτοχημειοθεραπεία περιλαμβάνει τη χορήγηση φωτοευαισθητοπιών παραγόντων, όπως methosalens, που επιλεκτικά συγκεντρώνονται σε κακοήθη λεμφοκύτταρα. Οι ασθενείς υποβάλλονται εν συνεχεία σε εξωσωματική υπεριώδη ακτινοβολία, με αποτέλεσμα την  καταστροφή των κακοηθών κυττάρων. Η τεχνική έχει χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με τη μείωση της έντασης της ανοσοκαταστολής σε λήπτες μοσχεύματος πνεύμονα και έχει οδηγήσει σε θεραπεία  των PTLD.

Αντιικές στρατηγικές – Μια στρατηγική έχει αναπτυχθεί για τη θεραπεία των EBV λεμφωμάτων/PTLD χρησιμοποιώντας τη φαρμακολογική επαγωγή της λανθάνουσας ιογενούς λοίμωξης στο γονίδιο του ενζύμου θυμιδινοκινάση στα κύτταρα του όγκου, που ακολουθείται από θεραπεία με γκανκικλοβίρη. Η βουτυρική αργινίνη  ενεργοποιεί επιλεκτικά την θυμιδίνη κινάση των  EBV γονιδίων σε  EBV λοίμωξη. Σε έξι ασθενείς με EBV-λέμφωμα  ή PTLD, τα οποία ήταν ανθεκτικά στη συμβατική ακτινοβολία και/ή χημειοθεραπεία, ο συνδυασμός της βουτυρικής αργινίνης βουτυρικού και γκανκικλοβίρης πέτυχε πλήρη κλινική ανταπόκριση σε τέσσερις από τις έξι ασθενείς, με μια μερική απάντηση σε ένα πέμπτο ασθενή. Η παθολογική εξέταση σε δύο από τις τρεις ασθενείς κατέδειξε πλήρη νέκρωση του λεμφώματος EBV χωρίς υπολειμματική νόσο, σε τρεις εβδομάδες θεραπείας συνδυασμού. 

Ραπαμυκίνη – Από In vitro στοιχεία προκύπτει ότι το σιρόλιμους (rapamycin), ένα ανοσοκατασταλτικό με αντιπολλαπλασιαστικές ιδιότητες, μπορεί να αποτρέψει την εξάπλωση των κυττάρων Β (αλλά όχι των Τ κυττάρων) PTLD  in vitro και in vivo. Επιπλέον, δύο μελέτες δείχνουν ότι η ανοσοκαταστολή συντήρησης με sirolimus μπορεί πραγματικά να αυξήσει τη συχνότητα εμφάνισης PTLD σε σύγκριση με μη σιρόλιμους ανοσοκατασταλτικά σχήματα. 

Πρόγνωση μεταμεταμοσχευτικών λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών

Αν και η πρόγνωση ποικίλλει ανάλογα με τη μονοκλωνικότητα και την έκταση της νόσου, τα συνολικά ποσοστά επιβίωσης κυμαίνονται από 25 έως 35 τοις εκατό. Η θνησιμότητα με μονοκλωνικές κακοήθειες έχει αναφερθεί να είναι 80 τοις εκατό. Τα Τ-λεμφώματα έχουν μια εξαιρετικά φτωχή πρόγνωση.

Επαναμεταμόσχευση

Λίγα στοιχεία υπάρχουν για επαναμεταμόσχευση οργάνων σε ασθενείς με ιστορικό PTLD: 

-Στη μεγαλύτερη μελέτη 69 λήπτες που επέζησαν από PTLD και υποβλήθηκαν σε επαναμεταμόσχευση (27 νεφρού, 22 ήπατος, 9 πνευμόνων, 6 καρδιάς, 4 εντέρου, και ένα παγκρέατος). Ο μέσος χρόνος για την περίοδο από την PTLD μέχρι την επαναμεταμόσχευση, ο χρόνος από τη μεταμόσχευση για την επαναμεταμόσχευση και ο χρόνος για την επιβίωση των ασθενών μετά την επαναμεταμόσχευση ήταν 945, 2081, και 784 ημέρες, αντίστοιχα. Στη συνέχεια, η συνολική επιβίωση των ασθενών και των αλλομοσχευμάτων ήταν 86 και 74 τοις εκατό, αντίστοιχα. 

-Μια αναδρομική μελέτη ανέφερε τα αποτελέσματα σε έξι ασθενείς με νεφρική επαναμεταμόσχευση μετά από EBV μονοκλωνικά B λεμφώματα. Πέντε από τους έξι ασθενείς είχαν την PTLD να περιορίζεται στο μόσχευμα. Το μετέπειτα χρονικό διάστημα από την PTLD μέχρι την επαναμεταμόσχευση ήταν μεγαλύτερο, από 50 έως 128 μήνες. Σε 24 με 47 μήνες, όλοι οι ασθενείς είχαν λειτουργικά μοσχεύματα χωρίς να ξαναεμφανιστούν PTLD.

Βιβλιογραφία

1. Holmes RD, Sokol RJ. Epstein-Barr virus and post-transplant lymphoproliferative disease. Pediatr Transplant 2002; 6:456.

2.Funch DP, Walker AM, Schneider G, et al. Ganciclovir and acyclovir reduce the risk of post-transplant lymphoproliferative disorder in renal transplant recipients. Am J Transplant 2005; 5:2894.

3.Humar A, Hébert D, Davies HD, et al. A randomized trial of ganciclovir versus ganciclovir plus immune globulin for prophylaxis against Epstein-Barr virus related posttransplant lymphoproliferative disorder. Transplantation 2006; 81:856.

4.Opelz G, Daniel V, Naujokat C, et al. Effect of cytomegalovirus prophylaxis with immunoglobulin or with antiviral drugs on post-transplant non-Hodgkin lymphoma: a multicentre retrospective analysis. Lancet Oncol 2007; 8:212.

5.Worth A, Conyers R, Cohen J, et al. Pre-emptive rituximab based on viraemia and T cell reconstitution: a highly effective strategy for the prevention of Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disease following stem cell transplantation. Br J Haematol 2011; 155:377.

6.Cesaro S, Murrone A, Mengoli C, et al. The real-time polymerase chain reaction-guided modulation of immunosuppression enables the pre-emptive management of Epstein-Barr virus reactivation after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol 2005; 128:224.

7.Kwee TC, Kwee RM, Nievelstein RA. Imaging in staging of malignant lymphoma: a systematic review. Blood 2008; 111:504.

8.Seam P, Juweid ME, Cheson BD. The role of FDG-PET scans in patients with lymphom.

9.Parker A, Bowles K, Bradley JA, et al. Management of post-transplant lymphoproliferative disorder in adult solid organ transplant recipients – BCSH and BTS Guidelines. Br J Haematol 2010; 149:693.

10.Jagadeesh D, Woda BA, Draper J, Evens AM. Post transplant lymphoproliferative disorders: risk, classification, and therapeutic recommendations. Curr Treat Options Oncol 2012; 13:122.

11.Reshef R, Vardhanabhuti S, Luskin MR, et al. Reduction of immunosuppression as initial therapy for posttransplantation lymphoproliferative disorder(★). Am J Transplant 2011; 11:336.

12.Swinnen LJ, LeBlanc M, Grogan TM, et al. Prospective study of sequential reduction in immunosuppression, interferon alpha-2B, and chemotherapy for posttransplantation lymphoproliferative disorder. Transplantation 2008; 86:215.

13.Trappe RU, Choquet S, Reinke P, et al. Salvage therapy for relapsed posttransplant lymphoproliferative disorders (PTLD) with a second progression of PTLD after Upfront chemotherapy: the role of single-agent rituximab. Transplantation 2007; 84:1708.

14.Issa N, Amer H, Dean PG, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorder following pancreas transplantation. Am J Transplant 2009; 9:1894.

15.Trappe R, Oertel S, Leblond V, et al. Sequential treatment with rituximab followed by CHOP chemotherapy in adult B-cell post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD): the prospective international multicentre phase 2 PTLD-1 trial. Lancet Oncol 2012; 13:196.

16.Evens AM, David KA, Helenowski I, et al. Multicenter analysis of 80 solid organ transplantation recipients with post-transplantation lymphoproliferative disease: outcomes and prognostic factors in the modern era. J Clin Oncol 2010; 28:1038.

17. Izadi M, Fazel M, Saadat SH, Taheri S. Radiotherapy is the best treatment method in post transplant lymphoproliferative disorders localizing in brain: a review of the literature. Ann Transplant 2011; 16:126.

18.Lieberman F, Yazbeck V, Raptis A, et al. Primary central nervous system post-transplant lymphoproliferative disorders following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Neurooncol 2012; 107:225.

19.Bonney DK, Htwe EE, Turner A, et al. Sustained response to intrathecal rituximab in EBV associated Post-transplant lymphoproliferative disease confined to the central nervous system following haematopoietic stem cell transplant. Pediatr Blood Cancer 2012; 58:459.

20.Patrick A, Wee A, Hedderman A, et al. High-dose intravenous rituximab for multifocal, monomorphic primary central nervous system posttransplant lymphoproliferative disorder. J Neurooncol 2011; 103:739.

21.Nabors LB, Palmer CA, Julian BA, et al. Isolated central nervous system posttransplant lymphoproliferative disorder treated with high-dose intravenous methotrexate. Am J Transplant 2009; 9:1243.

22.Heslop HE, Slobod KS, Pule MA, et al. Long-term outcome of EBV-specific T-cell infusions to prevent or treat EBV-related lymphoproliferative disease in transplant recipients. Blood 2010; 115:925.

23.Bollard CM, Rooney CM, Heslop HE. T-cell therapy in the treatment of post-transplant lymphoproliferative disease. Nat Rev Clin Oncol 2012; 9:510.

24. Icheva V, Kayser S, Wolff D, et al. Adoptive transfer of epstein-barr virus (EBV) nuclear antigen 1-specific t cells as treatment for EBV reactivation and lymphoproliferative disorders after allogeneic stem-cell transplantation. J Clin Oncol 2013; 31:39.

25. Caillard S, Porcher R, Provot F, et al. Post-transplantation lymphoproliferative disorder after kidney transplantation: report of a nationwide French registry and the development of a new prognostic score. J Clin Oncol 2013; 31:1302.

Να προτιμάτε τις φυσικές θεραπείες για τον καρκίνο, σύμφωνα με το Μοριακό Προφίλ του Όγκου

Η ζωή είναι πολύτιμη.

Η ζωή είναι δική σας. Πάρτε την στα χέρια σας!

Το μοριακό προφίλ του όγκου είναι απαραίτητο και χρήσιμο εργαλείο για τη θεραπευτική σας απόφαση.

Ζητείστε την εξέταση πριν κάνετε οποιαδήποτε θεραπεία. Η ζωή σας είναι πολύτιμη.

Ζητήστε από την EMEDI πληροφορίες για το μοριακό προφίλ του όγκου.

Μάθετε όλες τις πληροφορίες από τους συνεργάτες μας για την εξατομικευμένη θεραπεία του καρκίνου, πατώντας εδώ.

Γράφει ο

Δρ Ιωάννης Κριαράς,

Πνευμονολόγος-Εντατικολόγος, MD, PhD

Διαβάστε περισσότερα για τον Ιωάννη Κριαρά

Γράφει η
Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

Διαβάστε περισσότερα για την Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Εμπιστευθείτε τους διατροφικούς συμβούλους της EMEDI

Εμπιστευθείτε το ογκολογικό συμβούλιο της EMEDI

Τα καλύτερα συμπληρώματα διατροφής για την υγεία

Πατήστε, εδώ, για να παραγγείλετε τα κατάλληλα συμπληρώματα διατροφής για την υγεία σας

Η καθοδήγηση για την επιλογή των ποιων συμπληρωμάτων διατροφής, από τα ανωτέρω, είναι κατάλληλα για την ασθένειά σας θα γίνει σε συνεννόηση με το θεράποντα ιατρό.

Διαβάστε, επίσης, 

Ολικά λευκώματα αίματος

Καρκινικοί δείκτες

Κατάταξη μη-Hodgkin λεμφωμάτων

Πώς αντιμετωπίζεται ο κνησμός στον καρκίνο

Οι παράγοντες κινδύνου για το Μη-Hodgkin λέμφωμα

Το καρκινικό μονοπάτι στα λεμφώματα

Διάγνωση λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών σε μεταμοσχευμένους

Θεραπεία λεμφώματος

Μακροσφαιριναιμία του Waldenström

Ibrutinib

Λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές μετά από μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων

Γονιδιακή θεραπεία και εμβόλια για τις αιματολογικές κακοήθειες

www.emedi.gr

Print Friendly, PDF & Email
ΣΧΕΤΙΚΑ ΑΡΘΡΑ

ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΑΡΘΡΑ

Θαλασσοθεραπεία πηλοθεραπεία και ηλιοθεραπεία για την ψωρίαση

Θαλασσοθεραπεία, πηλοθεραπεία και ηλιοθεραπεία για την ψωρίαση. Η ψωρίαση θεραπεύεται με φυσικούς τρόπους που είναι πιο αποτελεσματικοί Θαλασσοθεραπεία, πηλοθεραπεία και ηλιοθεραπεία για τη θεραπεία της...

ΔΗΜΟΦΙΛΗ