Αυξητικός παράγοντας IGF-1

Από

27 Νοεμβρίου 2013

1040

Αυξητικός παράγοντας IGF-1.Ο υποδοχέας του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα 1 είναι μια πρωτεΐνη στην επιφάνεια των ανθρώπινων κυττάρων.

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός Παθολόγος-Ογκολόγος, MD, PhD

Ο IGF1R/insulin like growth factor 1 receptor/υποδοχέας ινσουλίνης αυξητικού παράγοντα 1 είναι ένας υποδοχέας που ενεργοποιείται από μια ορμόνη που ονομάζεται ινσουλινόμορφος αυξητικός παράγοντας 1 (IGF-1/Insulin-like growth factor-1/αυξητικός παράγοντας τύπου ινσουλίνης-1) και από μια άλλη ορμόνη που ονομάζεται ινσουλινόμορφος αυξητικός παράγοντας 2 (IGF-2/Insulin-like growth factor-2/αυξητικός παράγοντας τύπου ινσουλίνης-2). Ανήκει στην μεγάλη κατηγορία των υποδοχέων τυροσίνης κινάσης.

Αυτός ο υποδοχέας διαμεσολαβεί για τη δράση της ορμόνης IGF-1 ή σωματομεδίνης C, η οποία είναι μια πολυπεπτιδική ορμόνη-πρωτεΐνη με παρόμοια μοριακή δομή με την ινσουλίνη. Η IGF-1 παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και εξακολουθεί να έχει αναβολικά αποτελέσματα και σε ενήλικες, που σημαίνει ότι μπορεί να προκαλέσει υπερτροφία των σκελετικών μυών και άλλων ιστών στόχων. Όσοι στερούνται τον IGF-1 υποδοχέα υστερούν στην ανάπτυξη και έχουν δραματική μείωση της μάζας σώματος. Όσοι έχουν μόνο ένα λειτουργικό αντίγραφο του IGF1R είναι φυσιολογικοί, αλλά εμφανίζουν περίπου 15% μείωση στη μυϊκή μάζα του σώματος.

Δύο υπομονάδες άλφα και βήτα συνθέτουν τον IGF-1 υποδοχέα. Οι α και β υπομονάδες συντίθενται από ένα ενιαίο πρόδρομο mRNA/Messenger RNA/Messenger Ribonucleic acid/Αγγελιοφόρο RNA/Αγγελιοφόρο Ριβονουκλεϊκό οξύ, το οποίο στη συνέχεια γλυκοζυλιώνεται πρωτεολυτικά, διασπάται και διασταυρώνεται με την κυστεΐνη ομόλογα για να διαμορφώσει τον υποδοχέα. Η υπομονάδα α βρίσκεται εξωκυττάρια, ενώ η β υπομονάδα καλύπτει τη μεμβράνη και είναι υπεύθυνη για την ενδοκυττάρια μετάδοση του σήματος από τον συνδέτη.

Το ώριμο IGF1R έχει μοριακό βάρος περίπου 320 kDa. Και οι IGF-1R και η IGF-2 R έχουν μια θέση δέσμευσης για την ΑΤΡ/Adenosine triphosphate/Τριφωσφορική αδενοσίνη, η οποία χρησιμοποιείται για την παροχή των φωσφορικών αλάτων για την αυτοφωσφορυλίωση. Υπάρχει μια 60% ομολογία μεταξύ των υποδοχέων IGF-1R και των υποδοχέων ινσουλίνης. Σε απάντηση της δέσμευσης του συνδέτη, οι αλυσίδες α επάγουν την αυτοφωσφορυλίωση τυροσίνης των β αλυσίδων. Αυτό το γεγονός πυροδοτεί μια σειρά ενδοκυτταρικών αντιδράσεων που προωθούν την κυτταρική επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων.

Τα μέλη της οικογένειας IGF

Οι υποδοχείς τυροσίνης κινάσης, συμπεριλαμβανομένου του IGF-1 υποδοχέα, μεσολαβούν προκαλώντας την προσθήκη φωσφορικών ομάδων σε συγκεκριμένες τυροσίνες ορισμένων πρωτεϊνών. Η προσθήκη του φωσφόρου προκαλεί τη λεγόμενα ”κυτταρική σηματοδότηση” Cascade και το σύνηθες αποτέλεσμα της ενεργοποίησης του υποδοχέα IGF-1 είναι ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων και η ανάπτυξη ιστών, όπως οι σκελετικοί μύες και ο καρδιακός μυς.

Κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης, η IGF-1R ορμόνη είναι υπεύθυνη για την ανάπτυξη των άκρων.

Το IGFR σηματοδοτικό μονοπάτι είναι κρίσιμης σημασίας για τη φυσιολογική ανάπτυξη του μαστικού αδένα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας. Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, υπάρχει έντονος πολλαπλασιασμός των επιθηλιακών κυττάρων των αγωγών και των ιστών του αδένα. Μετά τον απογαλακτισμό, τα κύτταρα υφίστανται απόπτωση και ο ιστός υποστρέφεται.

Ο IGF-1R σχετίζεται με διάφορες μορφές καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων του μαστού, του προστάτη και του καρκίνου του πνεύμονα. Σε ορισμένες περιπτώσεις οι αντιαποπτωτικές ιδιότητές του επιτρέπουν στα καρκινικά κύτταρα να αντισταθούν στις κυτταροτοξικές ιδιότητες των φαρμάκων και της ακτινοθεραπείας. Στην περίπτωση του καρκίνου του μαστού, όπου οι EGFR/Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase/Υποδοχέας επιδερμικού αυξητικού παράγοντα τυροσινικής αναστολείς, όπως η erlotinib χρησιμοποιούνται για να εμποδίσουν τη σηματοδότηση μονοπατιού EGFR, ο IGF-1R προσδίδει αντίσταση σχηματίζοντας ένα ετεροδιμερές και επιτρέποντας τη σηματοδότηση EGFR. Η διαδικασία αυτή μεταξύ του EGFR και του IGF-1R στον καρκίνο του μαστού, αυξάνει το μεταστατικό δυναμικό του αρχικού όγκου και δίνει τη δυνατότητα να προωθηθεί η αγγείωση.

Πατήστε, εδώ, για να διαβάσετε για την erlotinib και τις παρενέργειές της

Τα αυξημένα επίπεδα της IGF-IR εκφράζονται στην πλειοψηφία των πρωτοπαθών και μεταστατικών όγκων του προστάτη. Τα στοιχεία δείχνουν ότι ο IGF-IR απαιτείται για την επιβίωση και την ανάπτυξη ανεξάρτητα από τα ανδρογόνα. Τα μέλη της οικογένειας των υποδοχέων IGF και οι συνδέτες τους εμπλέκονται στην ανάπτυξη μαστικών όγκων.

Ο IGF-1 συνδέεται με τουλάχιστον δύο υποδοχείς στην επιφάνεια των κυττάρων: τον υποδοχέα IGF1 (IGFR) και τον υποδοχέα της ινσουλίνης. Ο IGF-1 υποδοχέας φαίνεται να έχει υψηλότερη συγγένεια με τον IGF-1 από ό, τι με τον υποδοχέα της ινσουλίνης.

Μεταλλάξεις στον IGF1R έχουν συσχετιστεί με την κρανιοσυνοστέωση.

Λόγω της ομοιότητας των δομών του IGF-1R και του υποδοχέα της ινσουλίνης (IR), ιδιαίτερα στις περιοχές της ΑΤΡ θέσης δέσμευσης και της περιοχές της τυροσίνης κινάσης η σύνθεση των εκλεκτικών αναστολέων της IGF-1R είναι δύσκολη. Τα μονοκλωνικά αντισώματα είναι οι πιο πολλά υποσχόμενες θεραπευτικές ενώσεις.

Αλληλεπιδράσεις του υποδοχέα του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα 1

Ο υποδοχέας του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα 1 ρυθμίζεται αρνητικά από την microRNA miR-7.

Βιβλιογραφία

1. Statement On A Nonproprietary Name Adopted By The Usan Council – Figitumumab, American Medical Association.

2. Haluska, P; Worden, F; Olmos, D; Yin, D; Schteingart, D; Batzel, GN; Paccagnella, ML; De Bono, JS et al (2009). “Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the anti-IGF-1R monoclonal antibody figitumumab in patients with refractory adrenocortical carcinoma”. Cancer chemotherapy and pharmacology 65 (4): 765–773.

3. Gualberto, A; Karp, DD (2009). “Development of the monoclonal antibody figitumumab, targeting the insulin-like growth factor-1 receptor, for the treatment of patients with non-small-cell lung cancer”. Clinical lung cancer 10 (4): 273–80.

4. Krauskopf, Lewis (29 December 2009). “Pfizer ends late-stage lung-cancer study”. Reuters.

5. ClinicalTrials.gov NCT00976508 Figitumumab Combined With Pegvisomant For Advanced Solid Tumors

6. ClinicalTrials.gov NCT00635245 CP-751871 in Treating Women With Early-Stage Breast Cancer That Can Be Removed by Surgery.

7. “Breast cancer study aims to speed drugs, cooperation”. Reuters. March 2010.

8. Klopfleisch R, Lenze D, Hummel M, Gruber AD. (November 2010). “Metastatic canine mammary carcinomas can be identified by a gene expression profile that partly overlaps with human breast cancer profiles.”. BMC Cancer 10: 618.

9. Sehat, Bita; Andersson Sandra, Girnita Leonard, Larsson Olle (July 2008). “Identification of c-Cbl as a new ligase for insulin-like growth factor-I receptor with distinct roles from Mdm2 in receptor ubiquitination and endocytosis”. Cancer Res. (United States) 68 (14): 5669–77.

10. Jiang, Lu; Liu, Xiqiang; Chen, Zujian; Jin, Yi; Heidbreder, Caroline E.; Kolokythas, Antonia; Wang, Anxun; Dai, Yang et al (2010). “MicroRNA-7 targets IGF1R (insulin-like growth factor 1 receptor) in tongue squamous cell carcinoma cells”. Biochemical Journal 432 (1): 199–205.

Πρέπει να αλλάξει η θεραπεία του καρκίνου

Να προτιμάτε τις φυσικές θεραπείες για τον καρκίνο, σύμφωνα με το Μοριακό Προφίλ του Όγκου

Η ζωή είναι πολύτιμη.

Η ζωή είναι δική σας. Πάρτε την στα χέρια σας!

Το μοριακό προφίλ του όγκου είναι απαραίτητο και χρήσιμο εργαλείο για τη θεραπευτική σας απόφαση.

Ζητείστε την εξέταση πριν κάνετε οποιαδήποτε θεραπεία. Η ζωή σας είναι πολύτιμη.

Ζητήστε από την EMEDI πληροφορίες για το μοριακό προφίλ του όγκου.

Μάθετε όλες τις πληροφορίες από τους συνεργάτες μας για την εξατομικευμένη θεραπεία του καρκίνου, πατώντας εδώ.