Βιολογία και γενετική Κλασική Ιατρική Γαστρεντερολογία Δερματολογία Ενδοκρινολογία Ουρολογία Παθολογία Παιδιατρική Πνευμονολογία

Ινοκυστική νόσος

Σαββούλα Μάλλιου Κριαρά

2 Δεκεμβρίου 2013

Ινοκυστική νόσος. Η Ινοκυστική νόσος ή κυστική ίνωση είναι κληρονομικό νόσημα και χαρακτηρίζεται από δυσλειτουργία των εξωκρινών αδένων.

Ινοκυστική νόσος ή Κυστική Ίνωση

Η Ινοκυστική νόσος ή κυστική ίνωση, ICD-10 E84, είναι το συχνότερο κληρονομικό νόσημα στη λευκή φυλή και κληρονομείται με τον υπολειπόμενο σωματικό χαρακτήρα.

Φαινοτυπικά χαρακτηρίζεται από δυσλειτουργία των εξωκρινών αδένων με κύριες εκδηλώσεις από το αναπνευστικό σύστημα, το πεπτικό και τους ιδρωτοποιούς αδένες.

Η ινοκυστική νόσος ή κυστική ίνωση είναι η συχνότερη κληρονομική ασθένεια του αναπνευστικού και οφείλεται σε βλάβη του γονιδίου που είναι υπεύθυνο για τη σύνθεση και τη λειτουργία της πρωτεϊνης CFTR/cystic fibrosis transmembrane conductance regulator/ρυθμιστής διαμεμβρανικής αγωγιμότητας κυστικής ίνωσης στα επιθηλιακά κύτταρα πολλών οργάνων, κυρίως των πνευμόνων και του παγκρέατος.

Οι κύριες αυτές εκδηλώσεις αποδίδονται σε διαταραχές της διαμεμβρανικής διακίνησης ιόντων Na+ και Cl- με αποτέλεσμα τη δημιουργία παχύρρευστης βλέννας, η οποία οδηγεί σε αποφρακτική πνευμονοπάθεια, παγκρεατική δυσλειτουργία και δυσλειτουργία των ιδρωτοποιών αδένων.

Άτυπες μορφές της νόσου είναι η ανδρική στειρότητα λόγω αμφοτερόπλευρης έλλειψης σπερματικού πόρου, η χρόνια παγκρεατίτιδα και ορισμένες μορφές βρογχεκτασιών, ασθματικής βρογχίτιδας και χρόνιες πνευμονοπάθειες αδιευκρίνιστης αιτιολογίας.

Το γονίδιο το υπεύθυνο για τη νόσο εντοπίστηκε το 1986 σε τμήμα του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 7 (7q31). Η απομόνωση και λεπτομερής ανάλυση του γονιδίου, 3 χρόνια αργότερα (1989) απέδειξε ότι πρόκειται για γονίδιο σχετικά μεγάλου μεγέθους (250Kb) που περιλαμβάνει 27 κωδικοποιούσες περιοχές (εξόνια) και παράγει mRNA/Messenger Ribonucleic acid/αγγελιοφόρο ριβονουκλεϊκό οξύ μεγέθους 6.5Kb.

Το πολυπεπτιδικό παράγωγο του γονιδίου ονομάζεται «ρυθμιστής διαμεμβρανικής διακίνησης ιόντων» (CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) και αποτελείται από 1480 αμινοξέα. Αποτελεί κανάλι Cl- που ενεργοποιείται με την παρουσία cAMP/Cyclic adenosine monophosphate/Κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη και βρίσκεται στο πάνω τμήμα της μεμβράνης των αναπνευστικών και εκκριτικών επιθηλιακών κυττάρων.

Με τη λεπτομερή ανάλυση DNA/Deoxyribonucleic Acid/Δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ ασθενών με Ινοκυστική νόσο έχουν ανιχνευθεί μέχρι σήμερα περισσότερες από 1000 μεταλλάξεις των οποίων η συχνότητα διαφέρει γεωγραφικά και πληθυσμιακά. Συνολικά 6 μεταλλάξεις συμπεριλαμβανομένης της συχνότερης F508del έχουν εντοπισθεί σε όλες τις πληθυσμιακές ομάδες. Η F508del χαρακτηρίζεται από έλλειμμα του αμινοξέος φαινυλαλανίνη στο κωδικώνιο 508 της πρωτεΐνης. Η συχνότητά της ανέρχεται στο 70% στο Βορειοευρωπαϊκό χώρο και 50-30% στη Νότια Ευρώπη.

Η μοριακή διαταραχή της νόσου στη χώρα μας παρουσιάζει μεγάλη ετερογένεια.

Η διαδικασία της πρόληψης της νόσου με σκοπό τη μείωση της επίπτωσής της στο γενικό πληθυσμό βασίζεται στην αποκάλυψη των φορέων και την προγεννητική διάγνωση. Η προγεννητική διάγνωση γίνεται στα ζευγάρια που επιθυμούν κατόπιν λεπτομερούς ενημέρωσης για το νόσημα.

Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας έχει θεσπίσει κριτήρια που πρέπει κατ’ αρχήν να πληρούνται για οποιοδήποτε μονογονιδιακό νόσημα προκειμένου να εφαρμοσθούν προγράμματα δοκιμασιών διαλογής με μοριακές τεχνικές σε πληθυσμιακό επίπεδο.

Τα κριτήρια αυτά είναι τα εξής:

1. Υψηλή συχνότητα φορέων στον πληθυσμό.

2. Νόσος με σοβαρά και μακροχρόνια ιατρικά και κοινωνικά και οικονομικά προβλήματα.

3. Γνωστή η βιοχημική και μοριακή διαταραχή της νόσου με ταυτοποίηση και δυνατότητα ανίχνευσης τουλάχιστον του 90-95% των μεταλλάξεων σε δεδομένο πληθυσμό. Στο επίπεδο αυτό είναι δυνατή η εντόπιση του 80-90% των ζευγαριών που είναι και οι δύο φορείς και βρίσκονται σε κίνδυνο για τη γέννηση παιδιού με ινοκυστική νόσο.

4. Διαγνωστική μέθοδος σχετικά απλοποιημένη, χαμηλού κόστους και ταχεία.

5. Εύκολη πρόσβαση των ενδιαφερομένων σε εξειδικευμένα εργαστήρια και μονάδες γενετικής συμβουλευτικής.

6. Δυνατότητα παρέμβασης με ενημέρωση του κοινού, εφαρμογή προγεννητικής διάγνωσης και διακοπής της κύησης σε περίπτωση πάσχοντος εμβρύου.

7. Ενδιαφέρον για εθελοντική συμμετοχή από τον πληθυσμό που εφαρμόζεται.

Με τα σημερινά δεδομένα στη χώρα μας ο ανιχνευτικός έλεγχος θα πρέπει να εφαρμοσθεί σε όλες τις ομάδες υψηλού κινδύνου που είναι οι εξής:

1. Τα μέλη οικογενειών με ινοκυστική νόσο (cascade screening). Ο έλεγχος στις περιπτώσεις αυτές είναι απλός και οικονομικότερος, επειδή αφορά την ανίχνευση συγκεκριμένης μετάλλαξης που καθορίζεται από τη μοριακή μελέτη των αρρώστων. Υπολογίζεται από ορισμένους συγγραφείς ότι εάν σε μία κοινωνική ομάδα ελεγχθούν όλοι οι συγγενείς των αρρώστων με ινοκυστική νόσο μέχρι τέταρτα ξαδέλφια, η ανίχνευση των φορέων στον πληθυσμό αυτό θα πλησίαζε το 100%.

2. Στο άλλο μέλος του ζευγαριού που ο ένας είναι φορέας της νόσου.

3. Σε άνδρες με στειρότητα λόγω έλλειψης του σπερματικού πόρου. Στα άτομα αυτά η παρουσία ινοκυστικής νόσου σε ετερόζυγη τουλάχιστον μορφή υπολογίζεται σε ποσοστό μεγαλύτερο του 70%.

4. Σε άτομα με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια της οποίας η παθογένεια δεν έχει διευκρινιστεί.

Σύμφωνα με έρευνα που δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό έντυπο The Lancet, μια επικίνδυνη λοίμωξη απαντάται όλο και συχνότερα στους πάσχοντες από κυστική ίνωση (Ινοκυστική νόσος) και μπορεί να εξαπλωθεί και μεταξύ των ασθενών,

Το βακτήριο Mycobacterium abscessus είναι υπεύθυνο…

Σύμφωνα με τις εκτιμήσεις των ειδικών, το 3-10% των πασχόντων από κυστική ίνωση στην Ευρώπη και τις ΗΠΑ μολύνονται από το βακτήριο M.abscessus. Αν και δεν είναι γνωστό, γιατί το βακτήριο (που είναι μακρινός συγγενής του βακτηρίου που προκαλεί τη φυματίωση) είναι πιθανότερο να μολύνει τη συγκεκριμένη ομάδα ασθενών, εικάζεται ότι ενδεχομένως να σχετίζεται με προβλήματα του ανοσοποιητικού συστήματος.

Η κυστική ίνωση επηρεάζει τα εσωτερικά όργανα του σώματος, κυρίως, τους πνεύμονες και το πεπτικό σύστημα, προκαλώντας τη συσσώρευση κολλώδους βλέννας, η οποία δυσχεραίνει την αναπνοή, αλλά και την πέψη των τροφών.

Οι επιστήμονες πιστεύουν λοιπόν ότι το βακτήριο M.abscessus προκαλεί βλάβες στους πνεύμονες, οι οποίες είναι εξαιρετικά δύσκολο να αντιμετωπιστούν στους ήδη επιβαρυμένους ασθενείς με κυστική ίνωση, με αποτέλεσμα η θεραπεία να διαρκεί μήνες και να περιλαμβάνει τη χορήγηση τοξικών φαρμάκων.

Μελετώντας το DNA σχεδόν 170 δειγμάτων του βακτηρίου, οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι μπορεί όντως να μεταδοθεί μέσω του νερού και των απορριμμάτων, αλλά και από άτομο σε άτομο.

Η θεραπεία του Mycobacterium abscessus

In vitro δεδομένα δείχνουν ότι δεν υπάρχει αποτελεσματικό σχήμα για τη θεραπεία της πνευμονικής νόσου. Η νόσος του πνεύμονα θα πρέπει να θεωρείται μια χρόνια, αθεράπευτη μόλυνση.

-Περιορισμένη κι εντοπισμένη εξωπνευμονική ινοκυστική νόσος

Οι μακρολίδες είναι οι μόνες ενώσεις με αξιόπιστη ευαισθησία in vitro. Ωστόσο, η επαγόμενη αντίσταση στις μακρολίδες μπορεί εν μέρει να ευθύνεται για τα χαμηλά ποσοστά ανταπόκρισης.
Ζητήστε καλλιέργεια πτυέλων και αντιβιόγραμμα.
Πολλοί θεωρούν σήμερα, ότι είναι καλύτερα να χρησιμοποιείται θεραπεία συνδυασμού.
Κλαριθρομυκίνη (500 mg δύο φορές ημερησίως από το στόμα). Μπορεί να χορηγηθεί και ως μονοθεραπεία.

Πατήστε, εδώ, για να διαβάσετε για την κλαριθρομυκίνη και τις παρενέργειές της

Αμικασίνη (10-15mg/kg/d IV-Intravenous-Ενδοφλεβίως) μπορεί να προστεθεί ή 25mg/kg IV τρεις φορές την εβδομάδα. Η Αμικασίνη μπορεί να συνδυαστεί με υψηλή δόση κεφοξιτίνης (12g/day) για δύο εβδομάδες μέχρι την κλινική βελτίωση, σε πιο σοβαρές περιπτώσεις.

Πατήστε, εδώ, για να διαβάσετε για την αμικασίνη και τις παρενέργειές της

Πατήστε, εδώ, για να διαβάσετε για την κεφοξιτίνη και τις παρενέργειές της

Ιμιπενέμη και Σιλιστατίνη 500mg IV κάθε 6-8hours αντί για κεφοξιτίνη.

Πατήστε, εδώ, για να διαβάσετε για την Ιμιπενέμη και Σιλαστατίνη και τις παρενέργειές τους

Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από την κλινική ανταπόκριση: συνήθως, 4 μήνες. Σε οστεομυελίτιδα: 6 μήνες τουλάχιστον συνιστώνται.

Τυχόν μολυσμένα ξένα σώματα θα πρέπει να αφαιρεθούν χειρουργικά.

-Πνευμονική ή σοβαρή εξωπνευμονική νόσος

Συνδυασμένη θεραπεία πάντα συνιστάται:

Κλαριθρομυκίνη 500 mg ΡΟ δύο φορές ημερησίως συν αμικασίνη (15 mg/kg/d IV) συν είτε κεφοξιτίνη (2 γραμμάρια q 4 ώρες IV) ή ιμιπενέμη (1 γραμμάριο q 6 ώρες) IV.

Διάρκεια θεραπείας συνδυασμού τουλάχιστον 2-4 μήνες, αλλά η διάρκεια συχνά περιορίζεται από τις ανεπιθύμητες ενέργειες.

Συντήρηση: Μετά από ένα καλό αποτέλεσμα με τη θεραπεία συνδυασμού συνιστάται η μετάβαση στην κλαριθρομυκίνη 500 mg δύο φορές την ημέρα PO ή 1000 mg XR μία φορά ημερησίως ή αζιθρομυκίνη 250 mg άπαξ ημερησίως POs επ ‘αόριστον.

Πατήστε, εδώ, για να διαβάσετε για την αζιθρομυκίνη και τις παρενέργειές της

Άλλοι παράγοντες

Τιγεκυκλίνη (Tigecycline) 100mg IV δόση εφόδου και στη συνέχεια 50 mg IV κάθε 12 ώρες.

Πατήστε, εδώ, για να διαβάσετε για την τιγεκυκλίνη και τις παρενέργειές της

Linezolid 600 mg κάθε 12 ώρες PO είναι ένας δυνητικά χρήσιμος παράγοντας από το στόμα (σε συνδυασμό με την κλαριθρομυκίνη) Μερικοί κάνουν χρήση 600mg μία φορά την ημέρα για να μειώσουν τον κίνδυνο της τοξικότητας.

Πατήστε, εδώ, για να διαβάσετε για τη λινεζολίδη και τις παρενέργειές της