Βιολογία και γενετική Κλασική Ιατρική Παθολογία Παιδιατρική

Νόσος Gaucher

1 Νοεμβρίου 2013

H νόσος Gaucher είναι μεταβολικό λυσοσωμικό νόσημα και ανήκει στις γαγγλιοσιδώσεις. Πρόκειται για μια εξαιρετικά σπάνια νόσο.

H νόσος Gaucher ή ανεπάρκεια γλυκοσερεβροσιδάσης είναι μια εξαιρετικά σπάνια νόσος που αφορά λιγότερους από 10.000 ασθενείς σε όλον τον κόσμο. Η νόσος Gaucher είναι μια σπάνια, κληρονομική διαταραχή του μεταβολισμού στην οποία η ανεπάρκεια του ενζύμου γλυκοσερεβροσιδάση έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση επιβλαβών ποσοτήτων ορισμένων λιπών (λιπιδίων), συγκεκριμένα της γλυκολιπιδικής γλυκοσερεβροσίδης, σε όλο το σώμα, ιδιαίτερα στο μυελό των οστών, τον σπλήνα και το ήπαρ. Τα συμπτώματα και τα φυσικά ευρήματα που σχετίζονται με τη νόσο του Gaucher διαφέρουν πολύ από ασθενή σε ασθενή. Μερικά άτομα αναπτύσσουν λίγα ή καθόλου συμπτώματα (ασυμπτωματικοί ασθενείς), ενώ άλλοι μπορεί να έχουν σοβαρές επιπλοκές. Η νόσος χαρακτηρίζεται από άθροιση γλυκοζυλοκεραμιδίου.

Παρατηρείται πoικιλία γενετικών μορφών της νόσου στις οποίες η βαρύτητα των κλινικών εκδηλώσεων κυμαίνεται από προοδευτική νευρολογική εκφυλιστική διαταραχή στα βρέφη, μέχρι ήπια σχετική πάθηση στους εφήβους.

Οι τρεις τύποι της νόσου του Gaucher κληρονομούνται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο. Και οι δύο γονείς πρέπει να είναι φορείς, προκειμένου ένα παιδί να επηρεάζεται. Αν και οι δύο γονείς είναι φορείς, υπάρχει μία στις τέσσερις ή 25%, πιθανότητα σε κάθε εγκυμοσύνη για να είναι ένα παιδί άρρωστο.

Η γενετική συμβουλευτική και η γενετική εξέταση συνιστάται για οικογένειες που ενδέχεται να είναι φορείς των μεταλλάξεων.

Κάθε τύπος έχει συνδεθεί με συγκεκριμένες μεταλλάξεις.

Συνολικά, υπάρχουν περίπου 80 γνωστές μεταλλάξεις, που ομαδοποιούνται σε τρεις βασικούς τύπους:

Τύπος Ι (N370S ομοζυγώτες), η πιο συχνή, που ονομάζεται, επίσης, μη νευροπαθητικός τύπος εμφανίζεται, κυρίως, σε Εβραίους Ασκενάζι ή Ασκεναζί, 100 φορές περισσότερο από ότι στο γενικό πληθυσμό. Η μέση ηλικία διάγνωσης είναι τα 28 έτη της ηλικίας και το προσδόκιμο ζωής είναι ελαφρώς ελαττωμένο. Δεν υπάρχουν νευρολογικά συμπτώματα.

Τύπος ΙΙ (1 ή 2 L444P αλληλόμορφα) που χαρακτηρίζεται από νευρολογικά προβλήματα σε μικρά παιδιά. Το ένζυμο δύσκολα απελευθερώνεται εντός των λυσοσωμάτων. Η πρόγνωση είναι κακή και οι περισσότεροι πεθαίνουν πριν από την ηλικία των 3 ετών.

Τύπος ΙΙΙ (1-2 αντίγραφα L444P), πιθανόν με καθυστέρηση από τους προστατευτικούς πολυμορφισμούς) εμφανίζεται σε ασθενείς από την περιοχή Norrbotten της Σουηδίας. Αυτή η ομάδα αναπτύσσει την ασθένεια κάπως αργότερα, αλλά, οι περισσότεροι πεθαίνουν πριν από τα 30ά γενέθλιά τους.

Διάγνωση νόσου Gaucher

Η οριστική διάγνωση γίνεται με γενετικές εξετάσεις. Δεδομένου ότι υπάρχουν πολυάριθμες διαφορετικές μεταλλάξεις, η ανάλυση ακολουθίας του γονιδίου της βητα-γλυκοσιδάσης είναι μερικές φορές απαραίτητη για την επιβεβαίωση της διάγνωσης. Προγεννητική διάγνωση είναι διαθέσιμη, και είναι χρήσιμη όταν υπάρχει ένας γνωστός γενετικός παράγοντας κινδύνου.

Μια διάγνωση μπορεί, επίσης, να υπονοείται από βιοχημικές ανωμαλίες, όπως η υψηλή αλκαλική φωσφατάση, οι τιμές του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE/Angiotensin-converting enzyme/Ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης) και τα επίπεδα ανοσοσφαιρίνης ή στο μικροσκόπιο φαίνεται η εναπόθεση γλυκολιπιδίων στα μακροφάγα.

Μερικά λυσοσωμικά ένζυμα είναι αυξημένα, όπως η όξινη φωσφατάση, η εξοζαμινιδάση και η χιτοτριοζιδάση. Το τελευταίο ένζυμο έχει αποδειχθεί ότι είναι πολύ χρήσιμο για την παρακολούθηση της δραστηριότητας της νόσου του Gaucher και την ανταπόκριση στη θεραπεία και μπορεί να αντανακλά τη σοβαρότητα της νόσου.

Ποια είναι τα σημεία και τα συμπτώματα στη νόσο Gaucher

Τα σημεία και τα συμπτώματα της νόσου είναι αποτέλεσμα της συσσώρευσης των κυττάρων Γκοσέ ή Γκάουτσερ ή Gaucher στο σώμα. Τα συγκεκριμένα κύτταρα υπάρχουν, συχνότερα, στο σπλήνα, το συκώτι και το μυελό των οστών. Επίσης, μπορεί να βρίσκονται στο λεμφικό σύστημα, τους πνεύμονες, το δέρμα, τα μάτια, τους νεφρούς, την καρδιά και το νευρικό σύστημα.

–Τα κύτταρα Γκοσέ στο σπλήνα

Η ύπαρξη των κυττάρων Γκοσέ στο σπλήνα προκαλεί αύξηση των διαστάσεων του οργάνου (σπληνομεγαλία) και κατά συνέπεια υπερδραστηριότητα του οργάνου. Ο σπλήνας μπορεί να αποκτήσει μέγεθος ως και 25 φορές μεγαλύτερο του φυσιολογικού προκαλώντας «φούσκωμα» της κοιλιακής χώρας, κάνοντας το άτομο που πάσχει να φαίνεται υπέρβαρο ή σα να εγκυμονεί.

Όταν ο σπλήνας δραστηριοποιείται περισσότερο του φυσιολογικού, έχει την τάση να καταστρέφει τα ερυθροκύτταρα με γρηγορότερο ρυθμό απ’ αυτόν που παράγονται με αποτέλεσμα να υπάρχει έλλειψη ερυθροκυττάρων και άρα αναιμία. Τα ερυθροκύτταρα μεταφέρουν οξυγόνο από τους πνεύμονες σε όλα τα κύτταρα του ανθρώπινου σώματος. Επειδή, λοιπόν, οι ασθενείς με αναιμία έχουν έλλειψη ερυθροκυττάρων έχουν και κατά συνέπεια έλλειψη οξυγόνου, γεγονός που οδηγεί σε εύκολη κόπωση. Για το λόγο αυτό οι ασθενείς με νόσο Γκοσέ που παρουσιάζουν σπληνομεγαλία μπορεί να παρατηρήσουν μείωση της ζωτικότητας, της ενέργειας και της αντοχής τους.

Η υπερδραστηριότητα του σπλήνα οδηγεί, επίσης, και στη μείωση των αιμοπεταλίων του αίματος (θρομβοπενία). Όταν υπάρχει θρομβοπενία η ικανότητα του ανθρώπινου σώματος να σχηματίζει θρόμβους μειώνεται και επομένως αυξάνει η αιμορραγική διάθεση και η συχνότητα των εκχυμώσεων. Τα άτομα που πάσχουν από νόσο Γκοσέ μπορεί να παρουσιάζουν συχνότερα και σοβαρότερα επεισόδια αιμορραγιών (ρινορραγίες και ουλορραγίες) από τους άλλους ανθρώπους. Επίσης, η διάρκεια της εμμήνου ρήσεως μπορεί να είναι μεγαλύτερη και με περισσότερη ποσότητα αίματος.

Επιπρόσθετα, η υπερδραστηριότητα του σπλήνα προκαλεί και μείωση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων λόγω της υπερβολικής διήθησής τους από τον σπλήνα. Είναι αναμενόμενο, σε φυσιολογικά άτομα, να αυξάνει ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων όταν ο οργανισμός απειλείται, για παράδειγμα από ιούς ή βακτήρια. Ο ελαττωμένος όμως αριθμός των λευκοκυττάρων στους ασθενείς με νόσο Γκοσέ έχει σαν αποτέλεσμα να είναι περισσότερο επιρρεπείς σε λοιμώξεις από τον υπόλοιπο πληθυσμό. Πριν την εφαρμογή της ενζυμικής θεραπείας υποκατάστασης η αφαίρεση του σπλήνα (σπληνεκτομή), σε ασθενείς με νόσο Γκοσέ, ήταν συχνή. Σε ασθενείς που έχουν υποστεί σπληνεκτομή παρατηρείτε αυξημένη εναπόθεση κυττάρων Γκοσέ στο συκώτι. Έτσι, η σπληνεκτομή δε συνίσταται πλέον σαν συμπληρωματική μέθοδος θεραπείας στη νόσο Γκοσέ.

-Τα κύτταρα Γκοσέ στο ήπαρ (συκώτι)

Τα κύτταρα Γκοσέ εναποτίθενται, επίσης και στο συκώτι. Έτσι, το συκώτι αυξάνει σε μέγεθος (ηπατομεγαλία). Η εναπόθεση των κυττάρων Γκοσέ στο συκώτι μπορεί να καταλήξει σε κίρρωση, ανάπτυξη ουλώδους ιστού ή άλλου είδους ηπατικής δυσλειτουργίας. Οι ασθενείς, επίσης, εμφανίζουν προδιάθεση για ανάπτυξη χολολίθων.

-Τα κύτταρα Γκοσέ στα οστά

Οι περισσότεροι ασθενείς με νόσο Γκοσέ παρουσιάζουν οστική συμμετοχή που εξελίσσεται με την πάροδο του χρόνου και μπορεί να τους απασχολήσει σοβαρά. Η συσσώρευση των κυττάρων Γκοσέ στο μυελό των οστών μπορεί, με πολλούς τρόπους, να προκαλέσει οστική βλάβη.

Εμποδίζει τη ροή αίματος καταστρέφοντας τον οστίτη ιστό (άσηπτη νέκρωση) και κατά συνέπεια οδηγεί σε προβλήματα κινητικότητας.

Η εναπόθεση κυττάρων Γκοσέ στα οστά μπορεί, επίσης, να μειώσει την οστική μάζα (οστεοπενία). Τα μέταλλα ασβέστιο και φώσφορος, που συμβάλλουν στη διατήρηση της αντοχής και του σχήματος των οστών παύουν να είναι πλέον τόσο αποτελεσματικά. Συνεπώς, τα οστά είναι επιρρεπή σε λοιμώξεις ή αδυνατίζουν, είναι περισσότερο αδύναμα και μπορούν να υποστούν εύκολα κάταγμα.

Η οστική συμμετοχή στη νόσο Γκοσέ μπορεί, επίσης, να σημαίνει τη δημιουργία μη φυσιολογικών, σκληρυντικών περιοχών (οστεοσκλήρυνση) κατά μήκος των διαφύσεων των οστών ή αλλαγές στην αρχιτεκτονική τους, όπως επιπέδωση της επιφάνειας του μηριαίου οστού.

Επίσης, εμφανίζονται οστικές κρίσεις. Οστικές κρίσεις εμφανίζονται όταν σε μια περιοχή του οστού με μειωμένη ήδη παροχή αίματος, λόγω ύπαρξης κυττάρων Γκοσέ, παρουσιαστεί έλλειψη οξυγόνου. Οι κρίσεις χαρακτηρίζονται από έντονο, οξύ πόνο (από κάποιους περιγράφεται σαν αίσθημα «εμφράγματος του οστού») που διαρκεί από μερικές ώρες έως και μέρες. Οι κρίσεις αυτές είναι αποτέλεσμα οιδήματος (πρήξιμο) στο εσωτερικό και γύρω από τα οστά και μειωμένης παροχής αίματος σε αυτά (αγγειακός αποκλεισμός).

-Άλλα πιθανά συμπτώματα.

Άλλα συμπτώματα της νόσου Γκοσέ μπορεί να είναι:

Καθυστέρηση της ανάπτυξης. Παιδιά που πάσχουν από τη νόσο και δεν υποβάλλονται σε ενζυμική θεραπεία, αναπτύσσονται με βραδύτερους ρυθμούς από τους συνομήλικούς τους. Ειδικότερα, σε κορίτσια που νοσούν η καθυστέρηση της εμφάνισης της ήβης είναι πολύ συνηθισμένο φαινόμενο και δεν έχουν έμμηνο ρύση μέχρι το τέλος της εφηβείας τους. Η κατάσταση αυτή αντιστρέφεται γρήγορα με την έναρξη της ενζυμικής θεραπείας.
Καφεκίτρινος χρωματισμός δέρματος ή επίπεδα, στρογγυλά μωβ ή κόκκινα σημάδια, κυρίως, γύρω από τα μάτια.
Απώλεια όρεξης λόγω αύξησης των διαστάσεων του σπλήνα και/ή του ήπατος, που μπορεί να πιέζουν το στομάχι με αποτέλεσμα να δίνουν στον ασθενή ψευδή αίσθηση πλήρωσής του, με τη λήψη μικρής μόνο ποσότητας φαγητού.
Ενοχλήσεις από το παχύ έντερο.

Θεραπεία νόσου Gaucher

Δύσκολα θα σκεφτόταν κανείς στις αρχές της δεκαετίας του 1980 ότι θα μπορούσε να υπάρξει ενδιαφέρον από μία φαρμακευτική εταιρία για ένα νόσημα που αφορά λιγότερους από 10.000 ασθενείς σε όλο τον κόσμο. Και όμως υπήρξε:

Με την απλή λογική της υποκατάστασης του ενζύμου που λείπει, αφού επιτεύχθηκε η απομόνωση της γλυκοσερεβροσιδάσης από ανθρώπινους πλακούντες και ύστερα από κατάλληλη τροποποίησή της, δόθηκε ενδοφλέβια σε ασθενείς στο πλαίσιο κλινικών μελετών. Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά και δεν άργησε η θεραπεία αυτή να πάρει εμπορική μορφή, με το όνομα Ceredase (αλγλουσεράση). Η θεραπεία ενός ασθενούς για ένα έτος απαιτούσε τη συλλογή και επεξεργασία περίπου 50.000 ανθρώπινων πλακούντων! Για εκείνη την εποχή ήταν ένα σημαντικό επίτευγμα, μία καινοτόμος θεραπεία για τη σπάνια αυτή νόσο, χωρίς όμως μέλλον, αφού ο τρόπος παραγωγής δεν μπορούσε να ικανοποιήσει ακόμη και αυτή την ελάχιστη παγκόσμια ζήτηση. Ως από μηχανής θεός, η ανάπτυξη της βιοτεχνολογίας έδωσε τη λύση και έτσι στις αρχές της δεκαετίας του 1990 παρασκευάσθηκε το βιοτεχνολογικό ισοδύναμο της γλυκοσερεβροσιδάσης, η ιμιγλουσεράση (εμπορικό όνομα Cerezyme).

Πατήστε, εδώ, για να διαβάσετε για την ημιγλουσεράση και τις παρενέργειές της

Έτσι η νόσος Gaucher απέκτησε μία θεραπεία που φάνηκε ότι αντιμετωπίζει τόσο τις αιματολογικές διαταραχές όσο και την οργανομεγαλία και τις οστικές βλάβες. Και μάλιστα με ένα προφίλ ασφαλείας, που επιτρέπει ακόμη και τη χορήγησή της στην εγκυμοσύνη με επιτυχή αποτελέσματα. Μοναδικό μειονέκτημα του Cerezyme για τους ασθενείς είναι η εφ’ όρου ζωής ενδοφλέβια θεραπεία. Έτσι, στην αρχή της δεκαετίας του 2000, μία διαφορετική θεραπευτική προσέγγιση, αυτή της αναστολής της σύνθεσης του υποστρώματος, κυκλοφόρησε εμπορικά με το όνομα Zavesca (μιγλουστάτη). Η θεραπεία αυτή λαμβάνεται από το στόμα και έτσι απαλλάσσει τους ασθενείς από την ενδοφλέβια θεραπεία.

Δυστυχώς, το φάρμακο δεν είχε τα επιθυμητά αποτελέσματα: η χρήση του περιορίζεται μόνο σε ασθενείς με ήπια νόσο, που δε μπορούν να λάβουν Cerezyme. Η ίδια η εταιρία που ανέπτυξε τα Ceredase και Cerezyme έχει ήδη σε κλινικές μελέτες φάσης 3 τη δική της θεραπεία αναστολής της σύνθεσης του υποστρώματος με πολύ σημαντικά και αισιόδοξα αρχικά αποτελέσματα.

Οι θεραπείες για τα σπάνια νοσήματα είναι μια πρόκληση.

Υψηλής Ποιότητας Συμπλήρωμα Διατροφής για τη νόσο Gaucer

Πατήστε, εδώ, για να παραγγείλετε το Υψηλής Ποιότητας Συμπλήρωμα Διατροφής για τη νόσο Gaucer