Τα ογκογονίδια είναι οι μηχανές του καρκίνου
Ειδικός Παθολόγος-Ογκολόγος, MD, PhD
Η καρκινογένεση είναι μια διαδικασία που αμετάκλητα μετατρέπει ένα φυσιολογικό κύτταρο σε καρκινικό.
Αυτή η διαδικασία απαιτεί μεταλλάξεις που θα προκαλέσουν την μόνιμη αλλαγή του DNA.
Τα γονίδια που είναι στόχοι των μεταλλάξεων που προκαλούν καρκίνο ονομάζονται ογκογονίδια.
Από όλα τα 40.000 γονίδια στο ανθρώπινο γενετικό υλικό περίπου 200 είναι γνωστό ότι είναι στόχοι ογκογενετικής μεταβίβασης του DNA.
Υπάρχουν 2 αποτελέσματα από την ενεργοποίηση των ογκογονιδίων.
Πρώτα η απόφαση ενός κυττάρου να διαιρεθεί ή να υποστεί γήρανση και απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος), αλλάζει έτσι ώστε να βοηθά στην επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό.
Δεύτερον οι ογκογενετικές μεταλλάξεις επηρεάζουν τους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA και αυτό προδιαθέτει τα κύτταρα σε επιπρόσθετη βλάβη του DNA και ενεργοποίηση και άλλων ογκογονιδίων.
Τα πρωτοογκογονίδια με τη βοήθεια παραγόντων που προωθούν τον καρκίνο (υπεριώδης ακτινοβολία, χημικά, εμβόλια κ.ά μετατρέπονται σε ογκογονίδια τα οποία είναι υπεύθυνα για τη μετάλλαξη των κυττάρων σε καρκινικά.
Ένα πρωτοογκογονίδιο (proto-oncogene) είναι ένα φυσιολογικό γονίδιο που μπορεί να γίνει ογκογονίδιο λόγω μεταλλάξεων ή αυξημένης έκφρασης. Ο κώδικας των πρωτοογκογονιδίων για τις πρωτεΐνες βοηθά τη ρύθμιση της κυτταρικής αύξησης και της διαφοροποίησης. Τα πρωτοογκογονίδια εμπλέκονται συχνά στη μεταγωγή σήματος (signal transduction) και στην εκτέλεση μιτογόνων σημάτων, συνήθως, μέσω των πρωτεϊνικών τους προϊόντων. Αφού αποκτήσει μια ενεργοποιητική μετάλλαξη, ένα πρωτοογκογονίδιο γίνεται ογκοεπαγωγός (tumor-inducing) παράγοντας, ογκογονίδιο. Παραδείγματα πρωτοογκογονιδίων περιλαμβάνουν τις RAS, WNT, MYC, ERK και TRK. Το γονίδιο MYC εμπλέκεται στο λέμφωμα Burkitt, που ξεκινά όταν μια χρωμοσωμική μετατόπιση μετακινεί μια ενισχυτική αλληλουχία γειτονικά προς το γονίδιο MYC. Το γονίδιο MYC κωδικοποιεί πλατιά χρησιμοποιούμενους παράγοντες μεταγραφής. Όταν η ενισχυτική αλληλουχία τοποθετηθεί εσφαλμένα, αυτοί οι μεταγραφικοί παράγοντες παράγονται με υψηλότερους ρυθμούς. Ένα άλλο παράδειγμα ογκογονιδίου είναι το γονίδιο Bcr-Abl που βρίσκεται στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια, ένα τμήμα του γενετικού υλικού που φαίνεται στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία και προκαλείται από την μετατόπιση κομματιών από τα χρωμοσώματα 9 και 22. Το Bcr-Abl κωδικοποιεί μια κινάση της τυροσίνης, που είναι ιδιοσυστατικά ενεργή, οδηγώντας σε ανεξέλεγκτη διάδοση των κυττάρων.
Ενεργοποίηση του πρωτοογκογονιδίου σε ογκογονίδιο
Το πρωτοογκογονίδιο μπορεί να γίνει ογκογονίδιο με σχετικά μικρή τροποποίηση της αρχικής του λειτουργίας.
Υπάρχουν τρεις βασικές μέθοδοι ενεργοποίησης:
- μετάλλαξη στο πρωτοογκογονίδιο, ή σε ρυθμιστική περιοχή (παραδείγματος χάρη στην περιοχή προαγωγέα), μπορεί να προκαλέσει αλλαγή στη δομή της πρωτεΐνης, προκαλώντας αύξηση στην πρωτεϊνική ενεργότητα του (ενζύμου)
απώλεια της ρύθμισης - αύξηση της ποσότητας συγκεκριμένης πρωτεΐνης (συγκέντρωση της πρωτεΐνης), που προκαλείται από αύξηση της πρωτεϊνικής έκφρασης (μέσω εσφαλμένης ρύθμισης)
- αύξηση της σταθερότητας της πρωτεΐνης (mRNA), επιμηκύνοντας την ύπαρξη της και συνεπώς την ενεργότητά της στο κύτταρο
- διπλασιασμό γονιδίου (ένας τύπος χρωμοσωμικής ανωμαλίας), με αποτέλεσμα αυξημένη ποσότητα πρωτεΐνης στο κύτταρο
- χρωμοσωμική μετατόπιση (έναν άλλο τύπο χρωμοσωμικής ανωμαλίας)
Υπάρχουν 2 διαφορετικοί τύποι χρωμοσωμικών μετατοπίσεων που μπορούν να συμβούν:
συμβάντα μετατόπισης που επανατοποθετούν ένα πρωτοογκογονίδιο σε νέα χρωμοσωμική θέση που οδηγεί σε υψηλότερη έκφραση
συμβάντα μετατόπισης που οδηγούν σε συγχώνευση μεταξύ πρωτοογκογονιδίου και δεύτερου γονιδίου (αυτό δημιουργεί μια συγχωνευμένη πρωτεΐνη (fusion protein) με αυξημένη ογκογόνο ενεργότητα)
η έκφραση μιας ιδιοσυστατικά ενεργής υβριδικής πρωτεΐνης (hybrid protein). Αυτός ο τύπος μετάλλαξης σε ένα διαιρούμενο βλαστοκύτταρο στο μυελό των οστών οδηγεί σε λευχαιμία, στους ενήλικες. Το χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια είναι ένα παράδειγμα αυτού του τύπου συμβάντος μετακίνησης.
Η έκφραση των ογκογονιδίων μπορεί να ρυθμιστεί από μικροRNAs (miRNAs), μικρά RNAs με 21-25 νουκλεοτίδια σε μήκος που ελέγχουν την έκφραση του γονιδίου ρυθμίζοντας τα προς τα κάτω. Μεταλλάξεις σε τέτοια μικροRNAs (γνωστά ως ογκομικροRNAs (oncomirs)) μπορούν να οδηγήσουν σε ενεργοποίηση των ογκογονιδίων. Τα αντισημαίνοντα (αντινοηματικά (Antisense)) αγγελιοφόρα RNAs θα μπορούσαν θεωρητικά να χρησιμοποιηθούν για να εμποδίσουν τα αποτελέσματα των ογκογονιδίων.
Τα ογκογονίδια μπορεί να είναι επικρατή ή υπολειπόμενα.
Τα επικρατή ογκογονίδια είναι εκείνα που η λειτουργική αλλαγή του ενός αλληλίου θα οδηγήσει στον κακοήθη φαινότυπο ανεξάρτητα από την παρουσία του φυσιολογικού αλληλίου.
Τα υπολειπόμενα γονίδια ονομάζονται ογκοκατασταλτικά γονίδια. Αυτά τα γονίδια φυσιολογικά περιορίζουν την ανάπτυξη όγκου και αυξάνουν την απόπτωση και ελέγχουν την διαφοροποίηση.
Παράδειγμα της απενεργοποίησης ενός υπολειπόμενου γονιδίου είναι η διαγραφή ενός αλληλίου και η απενεργοποίηση της μετάλλαξης στο ομόλογο αλλήλιο. Υπάρχουν λίγα ογκοκατασταλτικά γονίδια στα οποία η ανευπλοειδία ή η απώλεια ενός απλού αλληλίου είναι επικρατής και μια μόνο μικρή μείωση στα επίπεδα της πρωτεϊνης είναι αρκετή για την καρκινική διαδικασία.
Αναγνώριση των επικρατών ογκογονιδίων
-Χρωμοσωματικές αναδιατάξεις
Οι μεταλλάξεις στα επικρατή ογκογονίδια είναι επίκτητες σωματικές μεταλλάξεις που έγιναν αυτόματα ή από καρκινογόνα. Μπορούν να βρεθούν σε φυσιολογικούς ή προκαρκινωματώδεις ιστούς και αυτό αποδεικνύει ότι αυτές οι μεταλλάξεις κάτω από ειδικές συνθήκες θα μπορούσαν να προκαλέσουν καρκίνο. Μεγάλος αριθμός τέτοιων μεταλλάξεων ανευρίσκονται σε αιματολογικές κακοήθειες, που χαρακτηρίζονται από παθογνωμικές χρωμοσωματικές αναδιατάξεις.
Αυτές οι αναδιατάξεις συμβαίνουν σε δύο γονίδια που σπάνε και ενώνονται σε διάταξη κεφαλής ουράς και σχηματίζουν ένα νέο υβριδιακό γονίδιο που η έκφρασή του αλλάζει τον φαινότυπο του κυττάρου.
Το πιο γνωστό παράδειγμα είναι το BCR-ABL υβρίδιο που προκύπτει από την αμοιβαία ανταλλαγή DNA μεταξύ των χρωμοσωμάτων 9 και 22 t(9;22).
H μετάλλαξη συμβαίνει στο 5′ άκρο του γονιδίου του χρωμοσώματος 22 BCR (Breakpoint Cluster Region χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας) και το 3′ άκρο του ABL ογκογονιδίου στο χρωμόσωμα 9. Το νέο γονίδιο παράγει ένα υβριδικό mRNA που κωδικοποιεί την BCR-ABL ογκοπρωτεϊνη.
Ένα δεύτερο παράδειγμα χρωμοσωματικών αναδιατάξεων που προκαλεί μπέρδεμα γονιδίων συμβαίνει στην οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία. Οι αναδιατάξεις οφείλονται στην ανταλλαγή χρωμοσωμικού υλικού ανάμεσα στα 15q22 και 17q11.2 (t(15;17) (q22;q11.2). Oι αναδιατάξεις προκύπτουν από το σπασίματα στην περιοχή 5′ του γονιδίου του υποδοχέα α του ρετινοϊκού οξέος (RARa) και στην 17q11.2 και το γονίδιο της προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας στην περιοχή 15q22 ανακατεύεται και παράγει ένα υβριδιακό mRNA και μια χειμερική ογκοπρωτεϊνη.
Όλες αυτές οι αναδιατάξεις μπορούν να ελεγχθούν με κυτταρογενετική ανάλυση, Shouthern Blotting ή PCR ΑΛΥΣΙΔΩΤΗ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ΠΟΛΥΜΕΡΑΣΗΣ του mRna από το μυελό των οστών ή από τα περιφερικά κύτταρα του αίματος. Η PCR μπορεί να διακρίνει λευχαιμικά κύτταρα που έχουν παραμείνει μετά την θεραπεία στο αίμα ή στον μυελό των οστών με μια ευαισθησία πάνω από ένα κύτταρο στα 107 κύτταρα.
-Γονιδιακή έκφραση
Η γονιδιακή υπερέκφραση οδηγεί σε αυξημένα αντίγραφα ενός γονιδίου στη θέση τους στα χρωμοσώματα και είναι ένας μηχανισμός με τον οποίο κύτταρα αυξάνουν την έκφραση ενός προϊόντος του γονιδίου.
Γενικά, η υπερέκφραση ενός γονιδίου είναι ελλιπής και δεν προωθείται από τα κύτταρα εκτός και αν είναι απαραίτητη για την επιβίωσή του. Σαν αποτέλεσμα η ενεργοποίηση του ογκογονιδίου από τη γονιδιακή υπερέκφραση δείχνει ότι το υπερεκφραζόμενο γονίδιο είναι απαραίτητο για τον φαινότυπο καρκίνου. Η υπερέκφραση γονιδίου μπορεί να φανεί από την ανάλυση καρυότυπου, όπου θα φανεί ένα παθολογικό χρωμόσωμα με την συγκριτική γονιδιωματική υβριδοποίηση και την τεχνική Southern Blotting εάν χρησιμποποιηθεί ο σωστός ανιχνευτής. Η ανοσοϊστοχημική διάκριση της υπερεκφραζόμενης πρωτεϊνης που παράγεται, συνήθως, χρησιμοποιείται για την διάκριση των υπερεκφραζόμενων γονιδίων. Η υπερέκφραση HER2 στον καρκίνο μαστού ανακαλύφθηκε από την υπερέκφραση του mRNA και μετά επιβεβαιώθηκε με την ανάλυση ου DNA του όγκου. Το υπερεκφραζόμενο HER2 πλέον ελέγχεται με FISH και μερικές φορές με ανοσοϊστοχημεία.
Παρόμοια η υπερέκφραση του γονιδίου N-MYC και η υπερέκφραση της πρωτεϊνης που παράγει συνδέονται με προχωρημένo στάδιo και φτωχή πρόγνωση σε ρετινοβλάστωμα και κυρίως, γίνεται με ανοσοϊσοχημική χρώση.
–Σημειακές μεταλλάξεις
Τα επικρατή ογκογονίδια, επίσης, ενεργοποιούνται από καρκινογόνες σημειακές μεταλλάξεις που αλλάζουν την δράση αυτών των πρωτεϊνών στα μονοπάτια ανάπτυξης και διέγερσης και προκαλούν συνεχή δραστηριοποίηση.
Το K-RAS γονίδιο είναι μεταλλαγμένο σε πολλούς καρκίνους με αλλαγές στα αμινοξέα 12,13 ή 61 από τα 186 αμινοξέα που έχει. Ειδικές αλληλουχίες ολιγονουκλεοτιδίων μπορούν να χρησιμοποιηθούν σαν ανιχνευτές με τεχνικές blotting ή καλύτερα συστήματα στερεής φάσης που βασίζονται στα ομόλογα νουκλεοτίδια.
Διάγνωση της απενεργοποίησης των ογκοκατασταλτικών γονιδίων
Η απώλεια των αλληλίων των ογκοκατασταλτικών γονιδίων είναι συχνό εύρημα στον καρκίνο. Έτσι, η αναγνώριση της απώλειας του αλληλίου σε έναν τύπο καρκίνου συχνά είναι το πρώτο βήμα στην αναγνώριση του ογκοκατασταλτικού γονιδίου.
Η απώλεια αλληλίου έχει αναγνωριστεί σε πολλούς συμπαγείς όγκους. Τα σημεία απώλειας αναγνωρίζονται με ανάλυση χρωμοσωμάτων, όπως ο καρυότυπος, η FISH, και η συγκριτκή γονιδιωματική υβριδοποίηση. Πιο συχνά, πολυμορφικοί δείκτες με γνωστή χρωματοσωματική αλληλουχία αναλύονται με PCR για ανάλυση μικροδορυφόρων ή απλών νουκλεοτιδικών πολυμορφισμών και εφαρμόζονται και στο καρκινικό και στο φυσιολογικό DNA του ατόμου. Έτσι αναγνωρίζονται μικρότερες περιοχές ενός συγκεκριμένου χρωμοσώματος που είναι συχνές σε ένα αριθμό ασθενών κι έτσι αναγνωρίζοντας την τοποθεσία του γονιδίου μπορεί να αναγνωριστεί με κλωνικές μεθόδους. Η τεχνική αυτή περιλαμβάνει μοριακές τεχνικές για κλωνοποίηση ενός γονιδίου ανάλογα με τη θέση του στο χρωμόσωμα, χωρίς να γνωρίζουμε πριν τα προϊόντα του γονιδίου και χρησιμοποιείται για την αναγνώριση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων όπως το APC (Adenomatous Poliposis Coli) το γονίδιο του καρκίνου του κόλου στο 5q.
Τα γονίδια που είναι υπεύθυνα για την κληρονομική προδιάθεση σε καρκίνους είναι τα ίδια, συχνά, που απενεργοποιούν τα ογκοκατασταλτικά γονίδια στους σποραδικούς καρκίνους.
Για παράδειγμα οι μεταλλάξεις στο p53 είναι υπεύθυνες για το σύνδρομο Li-Fraumeni που χαρακτηρίζεται από οικογενείς παιδιατρικούς όγκους, καρκίνο μαστού, καρκινώματα επινεφριδίων, λέμφωμα και όγκους εγκεφάλου.
Το APC είναι το γονίδιο που απενεργοποιείται στους περισσότερους πολυποειδείς καρκίνου εντέρου. Είναι, επίσης, η αιτία για οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση, ένα σύνδρομο με πολλούς πολύποδες που προδιαθέτει σε καρκίνο κόλου και άλλες νεοπλασίες από μικρή ηλικία.
Σε αντίθεση, οι BRCA1 και BRCA2 κληρονομικές περιοχές για καρκίνο μαστού, σπάνια, βρίσκονται μεταλλαγμένες σε σποραδικούς καρκίνους.
Έτσι, όλα αυτά τα κληρονομικά σύνδρομα καρκίνου έχουν ως κοινό την μετάλλαξη στο ένα αντίγραφο του υπολειπόμενου ή ογκοκατασταλτικού ογκογονιδίου που προκαλεί επικρατή προδιάθεση για διάφορους καρκίνους. Στις περισσότερες περιπτώσεις αυτά τα κληρονομικά γονίδια μπορούν να αναγνωριστούν με γενετικές μελέτες στις οποίες ο ίδιος μικροδορυφόρος ή δείκτης από απλούς νουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς χρησιμοποιούνται για να προσδιορίσουν ποια χρωμοσωμική περιοχή σχετίζεται με τον κληρονομικό καρκίνο.
Το μοριακό προφίλ του όγκου είναι απαραίτητο και χρήσιμο εργαλείο για τη θεραπευτική σας απόφαση.
Ζητείστε την εξέταση πριν κάνετε οποιαδήποτε θεραπεία. Η ζωή σας είναι πολύτιμη.
Ζητήστε από την EMEDI πληροφορίες για το μοριακό προφίλ του όγκου.
Τα κατάλληλα συμπληρώματα διατροφής για τον καρκίνο
Πατήστε, εδώ, για να παραγγείλετε τα κατάλληλα συμπληρώματα διατροφής για τον καρκίνο
Η καθοδήγηση για την επιλογή των ποιων συμπληρωμάτων διατροφής, από τα ανωτέρω, είναι κατάλληλα για την ασθένειά σας θα γίνει σε συνεννόηση με το θεράποντα ιατρό.
Διαβάστε, επίσης,
Η χρήση του καρυότυπου στην ογκολογία
Διαγνωστικά τεστ του ανθρώπινου γονιδιώματος
Mοριακός χάρτης του καρκίνου του μαστού
Τα πεπτίδια στη θεραπεία του καρκίνου
Είναι αλήθεια ότι δεν πρέπει να χειρουργείται ο καρκίνος;
Γιατί κάποιος παθαίνει λευχαιμία
Θεραπεία του καρκίνου εξατομικευμένα
Που μπορεί να εφαρμοστεί το μοριακό προφίλ
Πρωτογενής πρόληψη καρκίνου του μαστού
Γνωστοί παράγοντες που προκαλούν καρκίνο
Πρόληψη καρκίνου του πνεύμονα με διακοπή καπνίσματος
www.emedi.gr
