Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία

Η οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία είναι ένα παράδειγμα για χρήση στοχευμένων θεραπειών

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

H οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL-Acute Promyelocytic Leukemia), ICD-10 C92.4, είναι ένας υπότυπος της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας που είναι καρκίνος των λευκών αιμοσφαιρίων. Στην APL, υπάρχει μια ανώμαλη συσσώρευση ανώριμων κοκκιοκυττάρων που ονομάζονται προμυελοκύτταρα. Η νόσος χαρακτηρίζεται από μια χρωμοσωμική μετατόπιση που αφορά το γονίδιο του υποδοχέα α του ρετινοϊκού οξέος (RARα) και διακρίνεται από τις άλλες μορφές της οξείας λευχαιμίας από την ανταπόκρισή της στο all-trans ρετινοϊκό οξύ (ATRA).

Η οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία αντιπροσωπεύει το 10-12% των περιπτώσεων ΟΜΛ. Η μέση ηλικία εμφάνισης είναι περίπου τα 30-40 έτη. Μπορεί επίσης να εμφανιστεί ως δευτεροπαθής κακοήθεια σε εκείνους που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς της τοποϊσομεράσης II (όπως οι ανθρακυκλίνες και η ετοποσίδη) λόγω των καρκινογόνων επιδράσεων αυτών των παραγόντων, σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού. Περίπου το 40% των ασθενών με APL έχουν, επίσης, μια χρωμοσωμική ανωμαλία, όπως η τρισωμία 8 ή ισοχρωμοσωμία 17, η οποία δεν φαίνεται να έχει αντίκτυπο στα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της νόσου.

Παθογένεση της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας

Η οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία χαρακτηρίζεται από την t(15;17) μετάθεση που έχει μεγάλη ειδικότητα. Το σπάσιμο στο χρωμόσωμα 17 γίνεται στο πρώτο ιντρόνιο του υποδοχέα α του ρετινοϊκού οξέος (RARα), ενώ το σπάσιμο στο χρωμόσωμα 15 γίνετα στο γονίδιο PML. O RARα είναι μέλος της μεγάλης οικογένειας των υποδοχέων των στερεοειδικών θυρεοειδικών ορμονών και δεσμεύει το ρετινοϊκό οξύ για να σχηματίσει το ενεργό μεταγραφικό σύμπλεγμα. Η PML είναι μια πυρηνική πρωτεϊνη που απαιτείται για την διαφοροποίηση των μυελοκυττάρων μέσω του μονοπατιού του ρετινοϊκού οξέος. Η χιμαιρική πρωτεϊνη PML–RARα περιέχει το μεγαλύτερο μέρος της σύντηξης της PML με το DNA και το. Ο υποδοχέας RAR εξαρτάται από ρετινοϊκό οξύ για τη ρύθμιση της μεταγραφής. Τα κύτταρα της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας είναι πολύ ευαίσθητα στις δράσεις του ρετινοϊκού οξέος και η από του στόματος αγωγή με το all-trans retinoic acid μπορεί να φέρει ύφεση σε ασθενείς με τη νόσο με προαγωγή της διαφοροποίησης στα προσβεβλημένα κύτταρα.

Οκτώ άλλες σπάνιες αναδιατάξεις του γονιδίου έχουν περιγραφεί στο APL–RARα μόριο σύντηξης (PLZF ή ZBTB16), (NPM1), (Numa1), (STAT5B), (PRKAR1A), (FIP1L1), (BCOR), (OBFC2A ή NABP1). Μερικές από αυτές τις ανακατατάξεις είναι ATRA-ευαίσθητες. Οι STAT5B και PLZF είναι γνωστό ότι είναι ανθεκτικές στο ΑΤΡΑ.

Η σύντηξη PML και RARα οδηγεί σε έκφραση μιας υβριδικής πρωτεΐνης με αλλοιωμένες λειτουργίες. Αυτή η πρωτεΐνη σύντηξης προσδένεται με ενισχυμένη συγγένεια σε θέσεις στο DNA του κυττάρου, με κλείδωμα της μεταγραφής και της διαφοροποίησης των κοκκιοκυττάρων. Αυτό επιτυγχάνεται με την ενίσχυση της αλληλεπίδρασης ενός καταστολέα του πυρήνα N-Cor και της αποακετυλάσης της ιστόνης (HDAC). Αν και η χρωμοσωμική μετατόπιση στο RARA πιστεύεται ότι είναι το αρχικό συμβάν, πρόσθετες μεταλλάξεις απαιτούνται για την ανάπτυξη της λευχαιμίας.

Το RAR-α/PLZF γονίδιο σύντηξης παράγει ένα υπότυπο της APL που ανταποκρίνεται στη θεραπεία με τρετινοΐνη και λιγότερο στις ανθρακυκλίνες.

Αυτή τη στιγμή η APL είναι μία από τις πιο θεραπεύσιμες μορφές λευχαιμίας με επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου 12-έτη 70%.

Σημεία και συμπτώματα της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας

Τα συμπτώματα είναι παρόμοια με της ΟΜΛ:

αναιμία
κούραση
αδυναμία
δύσπνοια
θρομβοπενία που οδηγεί σε εύκολη αιμορραγία και μώλωπες
πυρετός
μόλυνση που σχετίζεται με τη λευκοπενία
πανκυτταροπενία
λευκοκυττάρωση (10-30%)
Διαταραχή πήξης (Διάχυτη Ενδοαγγειακή Πήξη)

Διάγνωση της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας

Η οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία μπορεί να διαφοροδιαγνωστεί από άλλους τύπους της ΟΜΛ-AML βάση της μορφολογικής εξέτασης του μυελού των οστών από την οστεομυελική βιοψία, καθώς και από την ανεύρεση της χαρακτηριστικής αναδιάταξης. Η οριστική διάγνωση απαιτεί εξέταση για το γονίδιο σύντηξης PML/RARα . Αυτό μπορεί να γίνει με την αντίδραση της αλυσιδωτής αντίδραση πολυμεράσης (PCR), με FISH, ή συμβατική κυτταρογενετική εξέταση περιφερικού αίματος ή μυελού των οστών. Αυτή η μετάλλαξη περιλαμβάνει μια μετατόπιση ανάμεσα στους μεγάλους βραχίονες των χρωμοσωμάτων 15 και 17. Σε σπάνιες περιπτώσεις, μπορεί να προκύψει μια κρυπτική μετατόπιση η οποία δεν μπορεί να ανιχνευθεί με κυτταρογενετική δοκιμή. Σε αυτές τις περιπτώσεις μόνο η PCR, μπορεί να επιβεβαιώσει τη διάγνωση.

Η παρουσία πολλών ραβδίων Auer σε επίχρισμα περιφερικού αίματος υποδηλώνουν οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία.

Θεραπεία της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας

-Αρχική θεραπεία

Η APL είναι η μοναδική μεταξύ των λευχαιμιών που θεραπεύεται λόγω της ευαισθησίας της στο all-trans ρετινοϊκό οξύ (ATRA-Τρετινοΐνη), που είναι η όξινη μορφή της βιταμίνης Α. Η θεραπεία με ATRA διαχωρίζει το σύμπλεγμα ncor–HDACL από το RAR και επιτρέπεται η μεταγραφή του DNA και η διαφοροποίηση των ανώριμων λευχαιμικών προμυελοκυττάρων σε ώριμα κοκκιοκύτταρα. Σε αντίθεση με τις χημειοθεραπείες, το ATRA δεν σκοτώνει άμεσα τα κακοήθη κύτταρα. Το ATRA προκαλεί την διαφοροποίηση των λευχαιμικών προμυελοκυττάρων, μετά την οποία τα διαφοροποιημένα κακοήθη κύτταρα υφίστανται απόπτωση. Το ATRA μπορεί να προκαλέσει ύφεση, αλλά είναι βραχύβια, πιθανώς λόγω σημειακής μετάλλαξης. Το τριοξείδιο του αρσενικού χρησιμοποιείται (παλιότερα χρησιμοποιούσαν ανθρακυκλίνες).

Η θεραπεία με ATRA σχετίζεται με το σύνδρομο του ρετινοϊκού οξέος (δύσπνοια, πυρετός, αύξηση βάρους, περιφερικό οίδημα). Θεραπεύεται με δεξαμεθαζόνη. Η αιτιολογία του συνδρόμου ρετινοϊκού οξέος έχει αποδοθεί σε σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών από την απελευθέρωση κυτοκινών από τα διαφοροποιημένα προμυελοκύτταρα.

Το μονοκλωνικό αντίσωμα, gemtuzumab ozogamicin, έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία ως θεραπεία για την APL. Δίνεται σε συνδυασμό με ATRA με απόκριση σε περίπου 84% των ασθενών με APL.

-Θεραπεία σταθεροποίησης

Μετά από την ύφεση γίνεται 2 χρόνια χημειοθεραπεία σταθεροποίησης με μεθοτρεξάτη, μερκαπτοπουρίνη και ATRA. Θεωρείται ότι ένα σημαντικό τμήμα των ασθενών θα υποτροπιάσουν χωρίς θεραπεία σταθεροποίησης αν και αυτό αμφισβητείται από κάποιους…

-Υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική νόσος

Το τριοξείδιο του αρσενικού (As2O3) χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υποτροπιάζουσας/ανθεκτικής νόσου. Το αρσενικό αναδιοργανώνει τον πυρήνα και υποβαθμίζει την μεταλλαγμένη πρωτεΐνη σύντηξης PML–RAR. Το αρσενικό αυξάνει, επίσης, την δραστηριότητα της κασπάσης, η οποία στη συνέχεια προκαλεί απόπτωση και μειώνεται το ποσοστό υποτροπής για τους ασθενείς υψηλού κινδύνου. Στην Ιαπωνία ένα συνθετικό ρετινοειδές, η tamibarotene, έχει άδεια για χρήση ως θεραπεία για την ATRA-ανθεκτική APL.

Κάποιες ενδείξεις υποστηρίζουν την πιθανή θεραπευτική χρησιμότητα των αναστολέων της αποακετυλάσης ιστόνης, όπως το βαλπροϊκό οξύ ή τη βορινοστάτη στη θεραπεία APL.

Μάθετε όλες τις πληροφορίες από τους συνεργάτες μας για την εξατομικευμένη θεραπεία της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας, πατώντας εδώ.

Πατήστε, εδώ, για να παραγγείλετε τα συμπληρώματα διατροφής για την οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία

Τα κατάλληλα συμπληρώματα διατροφής για την οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία

Η καθοδήγηση για την επιλογή των ποιων συμπληρωμάτων διατροφής, από τα ανωτέρω, είναι κατάλληλα για την ασθένειά σας θα γίνει σε συνεννόηση με τον θεράποντα ιατρό.

Διαβάστε, επίσης,

Ογκογονίδια

Οξεία Μυελογενής Λευχαιμία

Μονοκυττάρωση

Λευχαιμοειδής αντίδραση

Γιατί κάποιος παθαίνει λευχαιμία

Λεπτομηνιγγική καρκινωμάτωση

Χρόνια μυελογενής λευχαιμία

Γονιδιακή θεραπεία

Λευχαιμία τριχωτών κυττάρων

Nilotinib για την χρόνια μυελογενή λευχαιμία

Αιμορραγία από τη μύτη