Τα καρκινικά μονοπάτια της απόπτωσης. Ο ρόλος της απόπτωσης στον καρκίνο είναι σημαντικός και οδηγεί σε θανάτωση τα καρκινικά κύτταρα
Ειδικός Παθολόγος-Ογκολόγος, MD, PhD
Τα καρκινικά μονοπάτια της απόπτωσης
Πολλοί τύποι καρκίνου χαρακτηρίζονται από ελαττώματα στα αποπτωτικά ρυθμιστικά μονοπάτια, όπως του p53, του πυρηνικού παράγοντα kB (NF-kB/Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells/Πυρηνικός παράγοντας ενισχυτής της ελαφράς αλυσίδας κάππα των ενεργοποιημένων Β-κυττάρων), του συστήματος ουβικουιτίνης – πρωτεασώματος που είναι μία ένωση που βρίσκεται σε ζωντανά κύτταρα και παίζει ένα ρόλο στην αποικοδόμηση των ελαττωματικών και περιττών πρωτεΐνών και είναι ένα πολυπεπτίδιο μονής αλυσίδας και το μονοπάτι φωσφατιδυλινοσιτόλης 3′- κινάσης (PI3-K/Akt-phosphoinositide 3-kinase-protein kinase B-φωσφοϊνοσιτιδο-3-κινάση-πρωτεϊνική κινάση Β).
- p53
Οι επίκτητες μεταλλάξεις στο γονίδιο TP53 που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη p53 ή το μονοπάτι p53 ανευρίσκονται σε όλους τους κύριους τύπους καρκίνου σε ποσοστό τουλάχιστον 50%. Σαν ένας μεταγραφικός παράγοντας, το p53 ελέγχει την επιδιόρθωση του DNA/deoxyribonucleic acid/δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ, τo πέρασμα διαμέσου του κυτταρικού κύκλου και την επαγωγή και ευαισθησία στην απόπτωση μέσω πολλαπλών μονοπατιών σαν απάντηση σε γενοτοξικές επιδράσεις, σε έναν κυτταρικό τύπο και με ένα τρόπο με ειδικό σήμα, με ενεργοποίηση των γονιδίων στο εξωτερικό μονοπάτι με την προς τα πάνω ρύθμιση των υποδοχέων θανάτου και στο εσωτερικό μονοπάτι μέσω διαμεταγραφικής επαγωγής των προαποπτωτικών και καταστολής των αντιαποπτωτικών μελών της οικογένειας Bcl-2/B-cell lymphoma 2/Λέμφωμα Β-κυττάρων 2. Ακόμη, γίνεται ενεργοποίηση των γονιδίων REDOX/reduction-oxidation/αναγωγή-οξείδωση (επάγουν και διευκολύνουν το άνοιγμα των πόρων των μιτοχονδρίων) και προς τα κάτω ρύθμιση της σηματοδότησης PI3-K μέσω ενεργοποίησης του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN/phosphatase and tensin homolog/ομόλογο της φωσφατάσης και της τενσίνης το οποίο, επίσης, προστατεύει το p53 από το MDM2/Mouse double minute 2 homolog/Διπλό ομόλογο ποντικιού 2 λεπτών. To p53, επίσης, προάγει την απόπτωση με έναν τρόπο ανεξάρτητο από τη μεταγραφή, μέσω μιτοχονδριακής συσσώρευσης, με απευθείας ενεργοποίηση του Bax/BCL2-associated X protein/Πρωτεΐνη X που σχετίζεται με την BCL2 και Bak/Bcl-2 homologous antagonist/killer/Ομόλογος ανταγωνιστής/παράγοντας θανάτου της Bcl-2.
- Η οικογένεια Bcl-2
H υπεροικογένεια Bcl-2 έχει προαποπτωτικές και αντιαποπτωτικές πρωτεΐνες. Όλα τα μέλη μοιράζονται τουλάχιστον μία από τις τέσσερις χαρακτηριστικές ομόλογες περιοχές (BH1, 2,3,4). Η ισορροπία μεταξύ των προαποπτωτικών και αντιαποπτωτικών μελών κυβερνάει τη μιτοχονδριακή διαπερατότητα προάγοντας ή εμποδίζοντας το σχηματισμό των πόρων. Η αποπτωτική διαδικασία αρχίζει με τα μέλη BH3 που είναι προαποπτωτικά, σε απάντηση σε διαφορετικά σήματα στρες. Μόλις, ενεργοποιηθούν οι πρωτεΐνες BH3 αλληλεπιδρούν με τις πολυπεριοχικές προαποπτωτικές πρωτεϊνες Bax και Bak, ενεργοποιείται το MOMP/mitochondrial outer membrane permeabilization/αύξηση της διαπερατότητας της εξωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης, απελευθερώνεται κυτόχρωμα c και ενεργοποιούνται οι κασπάσες. Το σήμα θανάτου μπορεί να διαταραχθεί από τα αντιαποπτωτικά μέλη της οικογένειας Bcl-2 (Bcl-2/Bcl-x1) που μπορούν να δεσμεύουν και να χωρίζουν τις πρωτεΐνες BH3 και τις πρωτεΐνες Bax και Bak κι έτσι το όλο σύστημα είναι υπό έλεγχο. Άλλη μία προαποπτωτική πρωτεΐνη, επίσης, απελευθερώνεται από τα μιτοχόνδρια, η Smac/DIABLO-Second mitochondria-derived activator of caspase / direct inhibitor of apoptosis-binding protein with low pI-Δεύτερος ενεργοποιητής της κασπάσης που προέρχεται από τα μιτοχόνδρια / πρωτεΐνη χαμηλού pI που δεσμεύει άμεσους αναστολείς της απόπτωσης που διευκολύνει την απόπτωση με εξουδετέρωση των IAPs (Intracellular Inhibitors of Caspases/Ενδοκυττάριοι αναστολείς των κασπασών).
- NF-kB
O μεταγραφικός ρυθμιστής NF-kB όχι μόνο ελέγχει την έκφραση πολλών γονιδίων, αλλά εμπλέκεται και στην άνοση και φλεγμονώδη ανταπόκριση και στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό κι επίσης, προωθεί την καρκινογένεση προστατεύοντας τα καρκινικά κύτταρα από την απόπτωση με επαγωγή των αντιαποπτωτικών πρωτεϊνών όπως, των IAPs (Intracellular Inhibitors of Caspases) και Bcl-xL.
O NF-kB ρυθμίζεται σε πρωτεϊνικό επίπεδο με φωσφορυλίωση (σήμα κατατεθέν του καρκίνου), με πρωτεασωματική υποβάθμιση και αυξημένη δραστηριότητα των αποακετυλασών ιστονών (HDACs/Histone Deacetylases) σε γενετικό επίπεδο, που απαιτούνται σα συνενεργοποιητές της μεταγραφής που εξαρτάται από τον NF-kB.
Η απορρύθμιση του NF-kB, συνήθως, αυξάνεται με την αντικαρκινική θεραπεία, που είναι αντιπαραγωγικό γιατί καταστέλλει την απόπτωση και προκαλεί ανθεκτικότητα στη θεραπεία. Γι΄αυτό η στόχευση του NF-kB με αναστολείς του πρωτεασώματος και/ή των HDACs μπορούν να αποτρέψουν την αντίσταση του όγκου και να αυξήσουν την αποτελεσματικότητα των αντικαρκινικών παραγόντων.
- Σύστημα ουβικιτίνης-πρωτεασώματος
Το πρωτεάσωμα είναι μέρος του μονοπατιού του πρωτεασώματος της ουβικιτίνης και παίζει ουσιαστικό ρόλο στην υποβάθμιση των ρυθμιστών του κυτταρικού κύκλου, των μεταγραφικών παραγόντων (p53, Mdm2, NF-kB) και των μελών της οικογένειας Bcl-2, που σχετίζονται με την έναρξη της καρκινογένεσης και την περαιτέρω αύξηση του όγκου και με την αντίσταση στα αντικαρκινικά φάρμακα.
Η αναστολή του πρωτεασώματος οδηγεί σε σταμάτημα του κύκλου σε φυσιολογικά κύτταρα (που σημαίνει επανάληψη του πολλαπλασιασμού όταν η δραστηριότητα του πρωτεασώματος αποκατασταθεί) και απόπτωση σε μεταμορφωμένα κύτταρα. Το τελευταίο δείχνει δυσλειτουργία των μηχανισμών ελέγχου καθιστώντας τους ευαίσθητους στην απόπτωση μέσω αναστολέων του πρωτεασώματος.
Οι αναστολείς του πρωτεασώματος προάγουν την απόπτωση με ενεργοποίηση του p53 και σταθεροποίησή του, με προς τα κάτω ρύθμιση των αντιαποπτωτικών πρωτεΪνών (FLIP/cellular FLICE-like inhibitory protein/κυτταρική ανασταλτική πρωτεΐνη τύπου FLICE, IAPs και των μελών της οικογένειας Bcl-2), με αύξηση της προαποπτωτικής δραστηριότητας των πρωτεϊνών BH3 και με προς τα πάνω ρύθμιση των υποδοχέων θανάτου στην επιφάνεια του κυττάρου και/ή της έκφρασης των συνδετών των υποδοχέων θανάτου και τέλος, με απενεργοποίηση του NF-kB που οδηγεί σε αναστολή της αγγειογένεσης και της μετάστασης μέσω της προς τα κάτω ρύθμισης του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR/vascular endothelial growth factor receptor), της προσκολλητικότητας των μορίων του κυττάρου των αυξητικών παραγόντων και των κυτοκινών.
- Το PI3-K/Akt μονοπάτι
Το μονοπάτι σηματοδότησης PI3-K/Akt παίζει κεντρικό ρόλο στην επιβίωση του κυττάρου, στον πολλαπλασιασμό, στην κινητικότητα και στη νεοαγγείωση. Η ανώμαλη υπερενεργοποίηση, συχνά, γίνεται με γενετικούς μηχανισμούς κατά την ογκογένεση και καθιστούν τους αναστολείς αυτού του μονοπατιού μια θεραπευτική επιλογή.
Το Akt λειτουργεί σαν κομβικό σημείο συγκλίνοντας σηματοδοτικά μοναπάτια της προς τα πάνω ρύθμισης, όπως οι τυροσινικές κινάσες, οι υποδοχείς HER2/neu (c-Erb2), ο VEGFR, ο c-kit ή CD117, ο αιμοπεταλιακός αυξητικός παράγοντας PDGFR/Platelet-Derived Growth Factor Receptor και ο ινσουλινόμορφος αυξητικός παράγοντας IGF-IR/insulin-like growth factor I receptor. Αυτοί οι υποδοχείς επιστρατεύουν τον PI3-K και τον Act στην μεμβράνη. Ο ενεργοποιημένος Act μετά προωθεί την επιβίωση αναστέλλοντας την μεταγραφή ή ενεργοποιώντας τις προαποπτωτικές πρωτεΐνες (p53, Bad και προσκασπάση 9) και ενεργοποιώντας τις προεπιβιωτικές πρωτεϊνες (NF-kB). O Act, επίσης, ρυθμίζει την προώθηση του κυτταρικού κύκλου και διεγείρει την πρωτεϊνοσύνθεση και την αύξηση του κυττάρου με ενεργοποίηση του μονοπατιού mTOR (mammalian Target Of Rapamycin/Στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά). Η δράση του Act που δεν εξαρτάται από τον PI3-K στην καρκινογένεση περιλαμβάνει διέγερση της μετάστασης αυξάνοντας την κυτταρική κινητικότητα και την αγγειογένεση. Οι αναστολείς αυτού του μονοπατιού είναι πολύ αποτελεσματικοί.
Να προτιμάτε τις φυσικές θεραπείες για τον καρκίνο
Γράφει η
Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD
Διαβάστε περισσότερα για την Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Η καθοδήγηση για την επιλογή ποιων συμπληρωμάτων διατροφής, από τα ανωτέρω, είναι κατάλληλα για την ασθένειά σας θα γίνει σε συνεννόηση με το θεράποντα ιατρό.
Διαβάστε, επίσης,
Οι τεχνικές εξατομικευμένης θεραπείας του καρκίνου
Τα πικρά θεραπεύουν τον καρκίνο
Το μιτοχονδριακό μονοπάτι απόπτωσης στον καρκίνο
Τα μονοκλωνικά αντισώματα στον καρκίνο
Γιατί η γονιδιακή θεραπεία είναι η απόλυτη θεραπεία του καρκίνου
Καταστροφή των καρκινικών κυττάρων με κυτταροτοξικούς μηχανισμούς
Βιολογική θεραπεία του καρκίνου
Γονιδιακή εξατομικευμένη θεραπεία για τον καρκίνο
Αναστολή των υποδοχέων των τυροσινικών κινασών
Στοχευμένη θεραπεία για τις εγκεφαλικές μεταστάσεις
Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια στον Κυτταρικό Κύκλο
Ο ρόλος της απόπτωσης στον καρκίνο
Απόπτωση και καταστολή με Survivin
Φυτό της Κρήτης που θεραπεύει τον καρκίνο σε 12 ώρες
Διαγνωστικά τεστ του ανθρώπινου γονιδιώματος
